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LE Magazine im September 2000

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Der Aufstieg und der Fall der Mörder-Droge Rezulin

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durch David Willman

Das Leiden bestand für mehr als zwei Jahre weiter. Zuerst gab es vier bekannte Opfer. Dann 21. Dann 33. Schließlich bestätigten 63 tödliche Unfälle.

Währenddessen würden die Bundesbehörden, die den Todesfällen aufgepasst wurden, gewartet waren und gehofft waren, stoppen.

Es war, nicht bis eine unvereinbare Sammlung Ärzte innerhalb der US Food and Drug Administration einen bemerkenswerten Aufruhr unternahm, dass die Agentur gezwungen wurde, Kurs aufzuheben. Diese Spezialist-betitelten die „Termiten“ durch eine medizinische Offizier-kombinierte penible Forschung und unverblümt abgefaßte E-Mail-Mitteilungen, um ihre Regierungsvorgesetzten für das Beitragen zu den unnötigen Todesfällen von Patienten zu tadeln.

Wie die Termiten vorherrschten, wenn sie Rezulin stürzten, belichtet eine Rennerdiabetesdroge, die $2,1 Milliarde in den Verkäufen erzeugte, eine der wichtigsten Umkehrungen in FDA-Geschichte.

Eine Rekonstruktion Rezulins von Aufstieg und von Fall zeigt, dass ältere Regierungsbeamte wiederholt die Neigung der Droge vernachlässigten, Leberversagen und Tod zu verursachen. Bevor es am 21. März zurückgenommen wurde, versicherte FDA Doktoren und Patienten, dass Rezulins möglicher Nutzen, wenn sie Blutzuckerspiegel senkten, seine ernsten Risiken überwog.

Tagebucheinträge, interne Korrespondenz und Interviews mit Teilnehmern decken die entscheidenden Rollen von unterschiedlichen Parteien innerhalb FDAs auf: die Termiten, angeführt durch die Bemühungen von Dr. David J. Graham und die höhersten Beamten der Agentur, führten durch Dr. Murray M. „Mac“ Lumpkin.

Als stellvertretender Direktor der FDAs Drogenbewertungsmitte, half Lumpkin, Rezulin die schnell-anerkannte Diabetespille der Nation und, zum Ende zu machen, widerstand seiner Zurücknahme.

Lumpkin sagte, dass er keine Bedenken über Rezulin auf dem Markt für so lange halten hatte. Die Droge schließlich wurde gezogen, sagte Lumpkin, nur, als sie im Vergleich zu neueren Pillen für Erwachsenanfangdiabetes „altmodisch“ wurde.

Nachdem Sie auf Lumpkin gehört haben, verteidigen Sie die Behandlung von Rezulin am 19. Mai bei einer Gutachterkommissionssitzung FDAs, ein Teilnehmer, Dr. Jules Hirsch von Rockefeller-Universität, rüttelte seinen Kopf.

„Ich teile nicht den Gesichtspunkt eines wunderbar glücklichen Ergebnisses, von wie gut das System gearbeitet hat,“ sagte Hirsch. „Weil viele Leute an dieser Sache starben. Und viel mehr Leute als wissen wir starben.“

Tatsächlich hatte die FDAs nachhaltige Unterstützung von Rezulin Konsequenzen: 63 bestätigten Todesfälle vom Leberversagen und von den Tausenden Leberverletzungen. Weil unerwünschte Zwischenfälle von den verschreibungspflichtigen Medikamenten freiwillig berichtet werden, gewöhnlich durch Doktoren und Krankenhäuser, Rezulins ist geschätzte Gebühr möglicherweise 10mal höher, sagen Experten.

Während die Todesfälle hielten sich zu entwickeln, reagierte FDA, indem es die mehrfachen Regierungen der Blutprüfung empfahl, genannt „Überwachung,“ als Mittel des Schutzes von Patienten vom Leberversagen. Vom Herbst 1997 bis Mitte 1999, von FDA und vom Hersteller Warner-Lambert Co. von New-Jersey zugestimmt vier Leberüberwachungsempfehlungen.

Dennoch existierte kein wissenschaftlicher Beweis dann oder jetzt, dass die Überwachung Rezulin-Patienten schützen würde, entsprechend der FDAs eigenen Forschung und Interviews mit Ärzten.

„Es war eine Hoffnung,“ sagte Dr. Srini R. Vasa, ein Leberspezialist, der in Kansas City, MO. angesiedelt wurde, dem drei Rezulin-Patienten mit Leberversagen, zwei behandelte von, starb wem. „Es gab viele Leben, die verloren waren und viele geänderten Leben. . . . Es machte die Droge nicht sicherer.“

FDA hat Zurücknahmen von neun verschreibungspflichtigen Medikamenten seit Fall 1997, eine beispiellose Zahl innerhalb solch einer kurzer Spanne beaufsichtigt. Jedoch von jenen neun, bewilligte die Agentur „Karriere fördernd“ Zustimmung bis nur eine: das Oval, Sonnenbräunepille vermarktet als Diabetesdurchbruch.

Rezulin wird folglich ein Prüfstein für Bundesentscheidungsträger und für die Doktoren, die Patienten und die Familienmitglieder so direkt beeinflußt durch die Entscheidungen der Regierung.

Dieses Chronologie des Kampfes über Rezulin basiert auf vorher ungenannten Dokumenten und Ergebnissen von den Interviews, die in den letzten drei Jahren mit Regierung und privaten Ärzten geleitet werden.

Höhere Beamte FDAs
FDA-Entscheidungstreffer, die Rezulin auf dem Markt trotz der Ergebnisse von bestätigten Leberversagentodesfällen hielten:
Dr. Jane E. Henney
53, der Beauftragte FDAs, bestellten eine Neubewertung von Rezulin im Januar 1999 nach Freigabe in der Times hinsichtlich der Behandlung der Agentur der Droge. Anders als ihren Vorgänger hat Dr. David A. Kessler, Henney eine Zurückhaltung auf dem nationalen Stadium beibehalten.
Dr. Murray M. „Mac“ Lumpkin
46, stellvertretender Direktor der FDAs Drogen-Bewertungsmitte, handhabten die „Karriere fördernd“ Zustimmung von Rezulin. Lumpkin versah mit dem Hersteller von Rezulin mit Seiten, wenn er die Droge auf dem Markt für mehr als 29 Monate nach den ersten berichteten Leberversagen und den Todesfällen hielt.
Dr. Janet Woodcock
51, Direktor der FDAs Drogen-Bewertungsmitte, überholten sich von Dr. David- J. Grahamergebnisse im März 1999 und beharrten, dass der Nutzen von Rezulin seine Risiken überwog. Waldschnepfe, die die FDAs Verschiebung geführt hat, um Zustimmungen und weniger-gegnerische Beziehungen mit Industrie schneller Drogen beizumischen, suchte Zurücknahme von Rezulin am 21. März.

Quellen: FDA-Aufzeichnungen, „wer ist, wer in Amerika,“ interviewt. Kompiliert durch David Willman und Janet Lundblad, Los Angeles Times.

Doktor lernt von den Leberversagentodesfällen

Angst sofort gewaschen über ihm.

Es war Anfang Oktober 1997 ein Freitag Nachmittag und Dr. Robert I. Misbin hatte gerade Ärgernnachrichten von zwei Warner-Lambert-Führungskräften erhalten: Die Patienten, die Rezulin nehmen, fingen an, am Leberversagen zu sterben.

Als er oben das Telefon an seinem Regierungsschreibtisch hing, glaubte Misbin einer einzigartigen Qual. Als FDA-Diabetesspezialist, der die Zustimmung von Rezulin befürwortete, hatte er die Gefahr konfrontieren nicht gekonnt, die durch die Droge aufgeworfen wurde.
Nachdem er Wort zu seiner Aufsichtskraft neu gelegt hatte, war Misbin mit einer zentralen Frage allein:

Wie könnte dieses geschehen sein?

5 Fuß stehend, wird 11 Zoll, mit vorstehenden Wangenknochen, ein ergrauender Bart und dunklen Eigenschaften, Misbin nicht leicht abgelegt. Sein Mien am ersten Eindruck ist einer von unerschrockenem Ernst.

Nahe bei einer Affinität für Oper (er nimmt regelmäßig teil und hält ein Schwarzweiss-Bild des späten Soprans Maria Callas gestaltet in seinem Wohnzimmer), Misbins ist Leidenschaft medizinische Ethik. Er macht sich grundlegende Sorgen um, wie Patienten in den klinischen Studien behandelt werden.

Nachdem er von der Boston-Hochschulmedizinischen fakultät graduiert hatte, kam Misbin im Jahre 1976 bei Ceiba-Geigy, ein Arzneimittelhersteller, der dann seine eigene tödliche Diabetespille verteidigte an, angerufen Phenformin.

Misbin, jetzt 53, sagte, dass er unfähig, die grundlegende Verteidigung der Firma von Phenformin anzunehmen sich fand: Patienten starben wegen der bereits existierenden Komplikationen oder anderer Faktoren, aber nicht wegen der Droge selbst.

Im Juli 1977 erklärte die Regierung Phenformin eine „unmittelbar bevorstehende Gefahr“ und bestellte seine unmittelbare Verbannung. Zwei Jahrzehnte später, würde Misbin Gefühle von deja vu über eine andere defekte Diabetesdroge haben.

Unternehmen sucht, Droge einen „Renner“ herzustellen

Bis 15. Mai 1995 Misbins bewegte sich erster Tag als FDA-Arzt, Warner-Lambert, um Rezulin für Massenverkäufe in Position zu bringen. Die Firma, ein Konglomerat, das die Produkte macht, die von Kaugummi Chiclets bis zu Listerine-Mundwasser reichen, gestartet einer multitiered Strategie für die Umwandlung von Rezulin in einen „Milliardedollar-Renner.“

Wall Street-Analytikern frühe Diavorführungsneigungen wurden gemacht, hoben den Markt von Amerikas 15 Million Erwachsenanfangdiabetikern hervor und kündigen Rezulins „neuen Mechanismus der Aktion.“ an

Warner-Lambert und seine Teilnehmer zahlten mehr als 300 Doktoren, von Endocrinologists die sprechenden oder anderen Gebühren zu praktische Ärzte. Die Firma flog Diabetesspezialisten zu den 1996 Olympischen Spielen in Atlanta und vorausgesetzt Anpassungen am Chateau Elan Winery und am Erholungsort.

Warner-Lambert setzte auch an sein Gehaltsliste der Spitzendiabetesforscher der Regierung, Dr. Richard C. Eastman, der gleichzeitig die Auswahl von Rezulin für Gebrauch in nationale Institute der Gesundheitsklinischer studie beaufsichtigte.

Viel der Aufregung, die das Auftauchen von Rezulin umgibt, stammte seinen Status als das erste einer neuen Klasse Drogen für die Behandlung von Erwachsenanfangdiabetes ab. Rezulin versprach, Blutzucker das viele selbe wie Glucophage, die meistverkaufte Diabetespille des Marktes zu senken, indem er besser dem Gebrauch des Körpers sein eigenes Insulin half. Die meisten acht anderen Diabetespillen arbeiteten, indem sie das Pankreas anregten, mehr Insulin abzusondern.

Patienten mit Erwachsenanfang oder Art - 2, Diabetes produzieren genug ihres eigenen Insulins nicht an den rechten Momenten, oder ihre Körper machen leistungsfähigen Gebrauch nicht von diesem Hormon, das den Metabolismus des Blutzuckers reguliert. Art - Diabetes 2 kann mit Änderungen in der Diät und in der Übung auch effektiv behandelt werden. Die Krankheit ist vom Jugendlichanfang, Typ 1, Diabetes bemerkenswert, in dem Patienten ihr eigenes Insulin nicht produzieren können und ohne tägliche Einspritzungen oder Infusionen sterben würden.

Bald, nachdem Warner-Lambert seine Neudrogenanwendung für Rezulin im Juli 1996 einreichte, bewilligte FDA zum ersten Mal in seiner Geschichte einen Karriere fördernd Sechsmonatsbericht einer Diabetespille. FDA dann nahm ein Jahr oder mehr, um Standardneudrogenanwendungen zu prüfen.

Die Aufgabe des Untersuchens Rezulins von Sicherheit und von Wirksamkeit fiel zuerst auf Dr. John L. Gueriguian, ein Veteran FDA-Arzt. Gueriguian „hob dass [Rezulin] angebotener sehr wenig bedeutender therapeutischer Vorteil“ über vorhandenen Diabetesmedikationen, entsprechend einer Zusammenfassung einer FDA-Lehrerkonferenz am 22. August 1996 hervor.

Bis zum dem Herbst 1996 stellte Gueriguian fest, dass Rezulin für Zustimmung ungeeignet war und von seinem Potenzial, die Leber und das Herz zu schädigen gewarnt. Aber Gueriguian kam unter Beschuss von Warner-Lambert-Führungskräften, die mit dem FDAs Lumpkin in Verbindung traten, um sich über Gueriguians Gebrauch von maßloser Sprache zu beschweren.

Effektiv am 4. November 1996, bestellte Lumpkin Gueriguian, das von der Bewertung von Rezulin und von allen weiteren Umgang mit Warner-Lambert entfernt wurde, nach Ansicht der Ärzte vertraut mit der Angelegenheit. Gueriguians medizinischer Bericht auch wurde von den Agenturdateien bereinigt.

Diese Aktionen sendeten eine frühe und aushaltene Mitteilung innerhalb FDAs: Herausforderndes Rezulin war nicht ohne Risiko zu irgendjemandes Karriere.

Die Termiten
Eine Sammlung von ungefähr Dutzend FDA-Spezialisten, deren Aufruhr half, Rezulin zu stürzen. Unter ihnen:
Dr. John L. Gueriguian
64, entgegengesetzte Zustimmung von Rezulin. [Im Jahre 1996, beim Dienen als FDA-Arzt, stellte Dr. Gueriguian fest, dass Rezulin für Zustimmung ungeeignet war und von seinem Potenzial, die Leber und das Herz zu schädigen gewarnt. FDA reagierte, indem es Gueriguian von der Bewertung von Rezulin entfernte und hatte seine Krankenblätter, die von FDA-Dateien. bereinigt wurden]
Dr. David J. Graham
46, ein älterer Wissenschaftler für FDA, führten die Termiten innerhalb FDAs an. Er warnte, im März 1999 dass keine zuverlässige Weise existierte, um Rezulin-Patienten vor Leberversagen zu schützen. Graham, dessen Ergebnisse von älteren FDA-Beamten zurückgewiesen wurden, erneuerte seine Herausforderung zu Rezulin im Januar dieses Jahres.
Dr. Robert I. Misbin
53, ein FDA-Diabetesspezialist, befürworteten die Zustimmung und den erweiterten Gebrauch Rezulin. Misbin ergriff die Rolle des Informanten Anfang des Jahres und argumentierte stark für Zurücknahme der Droge.

Quellen: FDA-Aufzeichnungen, „wer ist, wer in Amerika,“ interviewt. Kompiliert durch David Willman und Janet Lundblad, Los Angeles Times.

Mehr Studie holt beunruhigende Schlussfolgerung

„Wir haben wirkliches Problem.“

Mit diesem Eintritt in seinem persönlichen Tagebuch im Oktober 1997, beschrieb Misbin prophetisch die Verdunkelungswende Schicksal.

Er ruft zurück, aufgerüttelt zu werden der Nachmittag von am Freitag, den 10. Oktober, als die zwei Warner-Lambert-Führungskräfte ihn über die ersten Leberversagen informierten.

Bevor er eine regelnde Antwort empfahl, studierte Misbin Warner-Lamberts ursprüngliche Forschung und die neuen Fälle vom Leberschaden. Er kam zu einer beunruhigenden Schlussfolgerung.

„Wir kannten die wesentliche Wahrheit - dass Rezulin Leberversagen verursachen könnte,“ Misbin, rief zurück. „Es gab ein Potenzial für einen Unfall.“

FDA wird unter Bundesgesetz gezwungen, um zu garantieren, dass neue und vorhandene verschreibungspflichtige Medikamente sicher und für ihren beabsichtigten Gebrauch effektiv sind. Das Dilemma der Agentur von was, über Rezulin zu tun, sagen Fachärzte, wurde durch diese Wirklichkeit gestaltet.

Verglichen mit dem konstanten Risiko des Leberversagens, würden Patienten Rezulin für Jahre zum möglichen Nutzen des Gewinnes nehmen müssen, der die ernsten Komplikationen von Diabetes, wie Blindheit oder Amputierung vermindern könnte. Und Rezulin war eine, von 10 Pillen, die, zum von Blutzuckerspiegeln für Erwachsenanfangdiabetiker zu senken verfügbar sind.

Andererseits drängten viele Doktoren, die die Droge vorschrieben, auf die Regierung, eine neue Antidiabetesbehandlung nicht wegzunehmen. Bei FDA ist der Beamte, der handhabt, die Antwort der Agentur zu unerwarteten Todesfällen von einem verschreibungspflichtigen Medikament Lumpkin. Er ist auch der Beamte direkt, der für die Garantie verantwortlich ist, dass neue Drogen schneller als überhaupt vorher wiederholt und genehmigt werden.

Der FDAs neu entdeckte Nachdruck auf Geschwindigkeit-wie wohl als weniger-gegnerische Umgang mit Industrie-ist von den Gesetzgebern von beiden politischen Parteien gedrückt worden. Pharmazeutische Unternehmen in der Vergangenheit haben FDA für als europäische Behörden länger dauern, um neue Drogen zu genehmigen kritisiert. Lumpkin und sein Chef, Dr. Janet Woodcock, sind die zwei FDA-Beamten direkt, die für die Entsprechung der neuen Zielsetzungen der Agentur verantwortlich sind.

Stämmig und, Lumpkin, 46, graduiert von der Spur Forest University School von Medizin hart-fahrend. Er spezialisierte sich auf pädiatrische Infektionskrankheit bei Mayo Clinic und verwies internationale Forschung für Abbott Laboratories, ein bedeutendes pharmazeutisches Unternehmen, bevor er auf FDA im Jahre 1989 kam. Als stellvertretender Direktor von der FDAs Mitte für Drogen-Bewertung und Forschung, war Lumpkin der Hauptfeuerwehrmann für Rezulins verheerende Feuer.

Und bis zum dem Herbst 1997— sieben Monate nach seiner Ankunft auf dem US-Markt im März — Rezulin war eine Schwierig-zuenthaltungsflamme geworden.

Patientenüberwachung gesehen als Abhilfe

Innerhalb drei Wochen von der ersten bestätigte Leberversagenfälle am 10. Oktober 1997, FDA und Warner-Lambert plante gemeinsam eine Abhilfe: Rezulin-Patienten sollten ihre Leberfunktionen durch Blutprobe alle zwei bis drei Monate während des ersten Jahres der Nutzung überwachen lassen.

FDA und die Firma hofften, dass Blutprüfung Leberverletzung früh genug ermitteln würde, um Patienten zu alarmieren, um Rezulin, zu nehmen aufzuhören und die Katastrophe des Organversagens abzuwenden. FDA sagte in einer Aussage am 3. November 1997, diese „wenige voraus, wenn irgendwelche Patienten fortfahren, dauerhaften Leberschaden zu entwickeln, wenn die Droge wird gestoppt.“ An diesem Punkt bestätigte die Agentur vier Leberversagentodesfälle.

Aber kleiner als ein Monat, nach der Ankündigung dieser Abhilfe, Beamte bei FDA, lernte von einer beunruhigenden Entwicklung. Behörden in Großbritannien planten, Rezulins Zurücknahme vom britischen Markt am 1. Dezember 1997 anzukündigen. Die britischen Beamten, informiert über sechs tödliche Unfälle, die mit Rezulin verbunden wurden, hatten festgestellt, dass die Risiken der Droge seinen Nutzen überwogen.

Die Denkrichtung von britischen Behörden wurde in einer E-Mail-Mitteilung am 26. November 1997 von Lumpkin zur Waldschnepfe, zu seinem Vorgesetzten und zu Direktor der FDAs Drogen-Berichtmitte einzeln aufgeführt.

„Sie glauben, dass die Todesfälle und die ernste Giftigkeit hauptsächlich nach größer als 3 Monaten Belichtung gesehen wird,“ Lumpkin schrieben in seine E-Mail. Diese Analyse machte „das offensichtliche Vorkommen von der ernsten Giftigkeit viel größer dachte als ursprünglich.“

Lumpkin sagte Waldschnepfe, die „, es sei denn, dass es irgendein Leck gibt,“ die Enthüllung von Großbritannien versiegelte fünf weitere Tage bleiben würde.

FDA, angesehen für Jahrzehnte als Unterstützung des Goldstandards für Arzneimittelsicherheit, war im Begriff, durch seine Gegenstücke, die britische Medizin-Steueragentur in den Hintergrund verwiesen zu werden. Aber FDA, zusammen mit Warner-Lambert, gelaufen, um die schwebenden Nachrichten aus London heraus auszugleichen.

Warner-Lambert hielt instand, dass die Frequenz des Leberversagens extrem selten und beharrt war, dass die Droge auf dem US-Markt bleiben sollte. In einer E-Mail am 27. November zu FDA, schrieb ein Warner-Lambert-Vizepräsident:

„Wir sind betroffen über irreführende Ärzte und Patienten hinsichtlich des relativen Risikos von Rezulin-Therapie.“

Die Position der Firma wurde bei FDA durch Lumpkin umfasst. Anstatt, Rezulin zurückzunehmen an, kündigten FDA und der Warner-Lambert eine zweite Änderung in der Kennzeichnung der Droge.

Rezulin-Patienten wurden jetzt geraten, ihre Leberfunktionen zu haben überwachten Monatszeitschrift, anstelle aller zwei bis drei Monate, während der ersten Jahreshälfte des Gebrauches.

In einer Aussage am 1. Dezember, am gleichen Tag dieses Rezulins wurde Zurücknahme in Großbritannien angekündigt, sagte FDA: „Die erhöhte Überwachung von den Patienten, die Rezulin nehmen, ist entworfen, um jene wenigen Patienten zu ermitteln, in denen Gebrauch der Droge zu ernsten Leberschaden führen kann.“

Fünf Monate später, schlug Tragödie in St. Louis mit dem Leberversagen und dem Tod von Audrey LaRue Jones, ein lebhafter 55-jähriger Highschoollehrer.

Jones war nah als freiwilliger Teilnehmer an Prüfung von Rezulin von den prestigevollen nationalen Instituten der Gesundheit überwacht worden. Ihr Tod am 17. Mai 1998, angefochten der Nützlichkeit der Monatsleberüberwachung.

„Es hatte schreckliche Auswirkungen für die Droge selbst,“ sagte der FDAs Misbin. „Weil, wenn das NIH einen Patienten nicht schützen könnte, dann, wer könnte?“

Seit der nationalen erforschten klinischen Studie, ob Rezulin Diabetes verhindern könnte, hatten keine der 580 Teilnehmer, welche die Droge nehmen, die Krankheit.

Innerhalb drei Wochen von Jones Tod, verbannten Beamte am NIH Rezulin von der klinischen Studie und zitierten Sicherheitsinteressen.

Bei FDA jedoch behauten Regler nicht sogar die Möglichkeit des Rückzuges von Rezulin, sagten einige Ärzte, die mit der Angelegenheit vertraut sind.

Am 28. Juli kündigte Warner-Lambert an, dass die Firma und FDA einer dritten Kennzeichnungsänderung zugestimmt hatten: Anstelle der Monatsüberwachung für halbes Jahr, wurden Patienten geraten, bei der Prüfung auf die ersten acht Monate des Gebrauches einzureichen.

Jetzt waren 21 Patienten am Rezulin-bedingten Leberversagen gestorben.

In Großbritannien unterdessen betrachteten Behörden, ob man Wiedereinführung von Rezulin erlaubt. Ein Doktor an der britischen Medizin-Steueragentur schrieb Lumpkin an Sept. 4 jede Vertretung „zusätzlichen Nutzen“ fordernd „der neuen Daten“ von Rezulin über anderen Diabetespillen. Ein Untergebener zu Lumpkin reagierte am 16. Oktober: „Wir haben kein neues. . . Daten betreffend zusätzlichen Nutzen von“ Rezulin.

Die Briten, Sicherheitsinteressen wieder zitierend, lehnten später ab, Wiedereinführung von Rezulin zu erlauben. Britische Behörden erklärten ihre Position während einer Videokonferenz mit ihren FDA-Gegenstücken. Nach Ansicht eines FDA-Teilnehmers sagte ein britischer Beamter, dass der Nutzen, der durch Rezulin angeboten wurde, „nichts war, der ist nicht bereits dort mit anderen Drogen.“

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