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Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift

LE Magazine im Dezember 2001

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I3C/Cancer

Hemmung Zigarette Rauch-bedingter DNA nähert in den Rattengeweben durch indole-3-carbinol.

Indole-3-carbinol (I3C) gefunden in den verschiedenen Kreuzblütlern ist gezeigt worden, um anti-Krebs erzeugende Tätigkeit in einigen Zielorganen auszuüben. In dieser Studie haben wir die Effekte von I3C auf Zigarette Rauch-bedingte lipophile DNA-Adduktbildung, möglicherweise einen Schlüsselschritt in der chemischen Karzinogenese nachgeforscht. Weibliche Sprague Dawley Ratten wurden sidestream Zigarettenrauche in einer Ganzkörperexpositionskammer für 6 h pro Tag, 7 Tage in der Woche für 4 Wochen ausgesetzt. Steuertiere empfingen nur Fahrzeug, während die Interventionsgruppen Tageszeitung I3C (1. 36 oder 3,40 mmol/kg, b.wt.) durch den Gavage empfingen, der von 1 Woche vor Raucheinführung bis das Ende des Experimentes beginnt. Analyse von Gewebe DNA durch Nuklease P1-mediated 32P-postlabeling zeigte bedeutendes ein und einige geringe Rauch-bedingte Addukte in der Lunge, in der Trachea, im Herzen und in der Blase. Die hohe Dosis von I3C hemmte erheblich die bedeutenden Addukte in der Lunge (#5) und Trachea (#3) durch 55% je; geringe Addukte wurden etwas gehemmt (20-40%). Die niedrige Dosis von I3C zeigte wenig Grad Hemmung (30-40%) in der Lunge und in der Trachea; jedoch wurde es statistisch bedeutend nur in der Lunge gefunden. Das bedeutende Rauch-bedingte Addukt in der Blase (#2) wurde stark (>65%) durch hohe Dosis von den nähernden Adduktniveaus I3C gehemmt, die in Täuschung-herausgestellten Ratten erzielt wurden. Eine kleine aber statistisch bedeutende Abnahme am Rauch-bedingten DNA-Addukt (#5) im Herzgewebe wurde auch durch Intervention mit hoher Dosis I3C beobachtet. Niedrige Stände (30-50 nähert 10(10) Nukleotide), von I3C-derived DNA-Addukten wurden auch in allen Geweben gefunden, die überprüft wurden, obgleich ihre Bedeutung unbekannt bleibt. Diese Daten zeigen bedeutende Hemmung von Zigarette Rauch-bedingten DNA-Addukten durch I3C, besonders in der Lunge, in der Trachea und in der Blase.

Mutat Res 2000 am 20. Juli; 452(1): 11-18

Placebo-kontrollierter Versuch von indole-3-carbinol in der Behandlung von CIN.

ZIEL: Die meisten prekanzerösen Verletzungen des Halses werden mit Chirurgie oder Ablativtherapie behandelt. Chemoprevention, unter Verwendung der natürlicher und Chemiefasergewebemittel, in die frühen prekanzerösen Stadien von Karzinogenese intervenieren und verhindert möglicherweise die Entwicklung der Invasionskrankheit. Unser Versuch verwendete indole-3-carbinol (I-3-C) mündlich verwaltet, um Frauen mit CIN als therapeutisches für zervikales CIN zu behandeln. METHODEN: Dreißig Patienten mit Biopsie nachgewiesenem CIN II-III wurden randomisiert, um Placebo oder 200, zu empfangen, oder 400 mg/Tag I-3-C verwalteten mündlich für 12 Wochen. Wenn hartnäckiges CIN durch zervikale Biopsie am Ende des Versuches bestimmt wurde, wurde Verfahren der Schleife Electrocautery-Ausrottung der Umwandlungszone durchgeführt. HPV-Status wurde bei allen Patienten festgesetzt. ERGEBNISSE: Kein (0 von 10) der Patienten in der Placebogruppe hatte komplette Regression von CIN. Demgegenüber hatten 4 von 8 Patienten im 200 mg-/Tagarm und 4 von 9 Patienten im 400 mg-/Tagarm die komplette Regression, die auf ihrer 12-Wochen-Biopsie basierte. Diese Schutzwirkung von I-3-C wird durch ein relatives Risiko (Eisenbahn) von 0,50 gezeigt ((95% Ci, 0. 25 bis 0,99) P = 0,023) für die 200 mg-/Taggruppe und eine Eisenbahn von 0,55 ((95% Ci, 0,31 bis 0,99) P = 0,032) für die 400 mg-/Taggruppe. HPV wurde in 7 von 10 Placebopatienten, in 7 von 8 in der 200 mg-/Taggruppe und in 8 von 9 in der 400 mg-/Taggruppe ermittelt. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Es gab eine statistisch bedeutende Regression von CIN bei den Patienten, die mit I-3-C behandelt wurden, das mündlich mit Placebo verglichen wurde. Das 2/16 Alpha-hydroxyestroneverhältnis änderte auf eine mengenabhängige Mode.

Gynecol Oncol Aug 2000; 78(2): 123-129

Effekte diätetischen indole-3-carbinol auf estradiol Metabolismus und spontane Milch- Tumoren in den Mäusen.

Indole-3-carbinol (I3C) ist ein starker Veranlasser von Enzymen des Zellfarbstoffs P450 in vielen Spezies, einschließlich Menschen. Wir studierten deshalb Änderungen im Metabolismus des Zellfarbstoffs P450-dependent von estradiol in den verschiedenen Belastungen von den Mäusen, die I3C in den halbsynthetischen pulverisierten Diäten an den Dosen verbrauchen, die von 250 bis 5000 ppm reichen. (34-700 mg/kg/Tag) für verschiedene Zeiträume. In den kurzfristigen metabolischen Studien (3 Wochen), erhöhte sich nasses Lebergewicht Schalters und C3H-/OuJmäuse in einer Dosis-entgegenkommenden Art. Diätetisches I3C erhöhte den Zellfarbstoff P450 zufriedenstellen gemessen in den hepatischen Mikrosomen sowie im Umfang estradiol 2 einer Hydroxylierung, bis 5fach. In einem langfristigen Fütterungsversuch (8 Monate), verbrauchten weibliche C3H-/OuJmäuse die synthetischen Diäten, die I3C bei 0, 500 oder 2000 ppm enthalten. Milch- Tumorvorkommen und -vielfältigkeit waren an beiden Dosen von I3C erheblich niedriger, und Tumorlatenz wurde in der Hochdosisgruppe ausgedehnt. Wir stellen fest, dass I3C ein Veranlasser des hepatischen P450-dependent Östrogenmetabolismus in den Mäusen ist und dass es im C3H-/OuJmäusemilch- Tumormodell chemopreventive ist. Diese Schutzwirkung wird im Teil durch die erhöhte Hydroxylierung 2 und in der konsequenten Inaktivierung von endogenen Östrogenen vermittelt möglicherweise.

Karzinogenese Sept 1991; 12(9): 1571-1574

Zigarettenrauchen und das Risiko endometrial Krebses.

Wegen des Beweises der verringerten Östrogenausscheidung im Urin von Frauen, die Zigaretten rauchen und die Verbindung des Östrogens planiert zum Risiko von Krebs des weiblichen Reproduktionssystems beweisen, werteten wir das Risiko endometrial Krebses in Bezug auf einen Zigarettengebrauch in einer Krankenhaus-ansässigen Fall-Kontroll-Studie von 510 Frauen mit endometrial Krebs (Fälle) und von 727 Frauen mit anderen Krebsen aus (Kontrollen). Die Rateverhältnisschätzung (relatives Risiko) für gegenwärtige Raucher verglichen mit Frauen, die nie geraucht hatten, war 0,7 (95-Prozent-Konfidenzintervall, 0,5 bis 1,0) und für ehemalige Raucher, welche die Schätzung 0,9 war (0,6 bis 1,2). Für die Frauen, die z.Z. pro Tag rauchen 25 oder mehr Zigaretten, war die Rateverhältnisschätzung 0,5 (0,3 bis 0,8). Der Effekt des gegenwärtigen Rauchens von mindestens 25 Zigaretten schien pro Tag, auf postmenopausalen Frauen begrenzt zu sein, unter denen die Schätzung 0,5 war (0,2 bis 0,9). Unter premenopausal Frauen war die Schätzung 0,9 (0,4 bis 2,2), aber der Unterschied zwischen diesen zwei Schätzungen könnte riskieren sollen haben. Die Daten schlagen vor, dass Frauen möglicherweise, die schwer rauchen, ein niedrigeres Risiko endometrial Krebses als Nichtraucher haben. Die anwesenden Ergebnisse haben nicht direkte Bedeutung des öffentlichen Gesundheitswesens seit Zigaretten, Gesamtes, haben ernste schädliche Wirkungen. Jedoch wenn diese Ergebnisse bestätigt werden, wäre möglicherweise Erklärung der zugrunde liegenden Mechanismen, hingegen das Rauchen verringert, das Risiko würde sein vom Interesse und in der Entwicklung von Strategien für das Verhindern endometrial Krebses nützlich.

MED 1985 n-Engl. J am 5. September; 313(10): 593-596

Änderungen in den Niveaus von urinausscheidenden Östrogenstoffwechselprodukten nach Mund-indole-3-carbinol Behandlung in den Menschen.

HINTERGRUND: Der oxydierende Metabolismus von Östrogenen in den Menschen wird hauptsächlich durch Zellfarbstoff P450 vermittelt, von dem viele Isoenzyme durch die diätetischen und pharmakologischen Mittel durch Induktion erhältlich sind. Eine bedeutende Bahn, Hydroxylierung 2, wird durch diätetisches indole-3-carbinol (I3C) verursacht, das in den Kreuzblütlern anwesend ist (z.B., Kohl und Brokkoli). ZWECK: Weil das Pool von verfügbaren Östrogensubstraten für alle Bahnen begrenzt ist, nahmen wir an, dass erhöhte Hydroxylierung 2 von Östrogenen zu verringerte Tätigkeit in konkurrierenden metabolischen Bahnen führen würde. METHODEN: Urinproben wurden von den Themen vor und nach Mundeinnahme von I3C gesammelt (6-7 mg/kg pro Tag). In der ersten Studie empfingen sieben Männer I3C für 1 Woche; in der zweiten Studie empfingen 10 Frauen I3C für 2 Monate. Ein Profil von 13 Östrogenen wurde in jeder Probe durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie gemessen. ERGEBNISSE: In beiden Männern und in Frauen erhöhte I3C erheblich die urinausscheidende Ausscheidung von Östrogenen C-2. Die urinausscheidenden Konzentrationen fast aller weiteren Östrogenstoffwechselprodukte, einschließlich Niveaus von estradiol, Östron, Oestriol und 16alpha-hydroxyestrone, waren nach I3C-Behandlung niedriger. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Diese Ergebnisse stützen die Hypothese dieses I3C-induced Östrogen 2 Hydroxylierungsergebnisse in verringerten Konzentrationen einiger Stoffwechselprodukte, die bekannt sind, um den Östrogenempfänger zu aktivieren. Dieser Effekt senkt möglicherweise estrogenic Anregung in den Frauen. AUSWIRKUNGEN: I3C hat möglicherweise chemopreventive Tätigkeit gegen Brustkrebs in den Menschen, obgleich die Langzeitwirkungen von höheren Benzkatechinöstrogenniveaus in den Frauen weitere Untersuchung erfordern.

Nationaler Krebs Inst 1997 J am 21. Mai; 89(10): 718-723

Siebung von möglichen chemopreventive Mitteln unter Verwendung der biochemischen Markierungen von Karzinogenese.

Neunzig mögliche chemopreventive Mittel wurden unter Verwendung 6 chemoprevention-verbundener biochemischer Endenpunkte aussortiert. Diese Mittel wurden unter Verwendung der Zellen des Nagetiers (Luftröhrenepithel- oder Leber) und der menschlichen Zellen geprüft [neugeborene Vorhautfibroblasten, bronchiale Epithelzellen oder menschliche leukämische Zellen (HL-60)]. Die gemessenen Effekte waren: (a) Hemmung der en-bedingt Kinasetätigkeit des Tyrosins 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in den Zellen HL-60; (b) Hemmung der TPA-bedingten Tätigkeit der Ornithindecarboxylase (ODC) in den Rattenluftröhrenepithelzellen; (c) Sulton-behandelte Hemmung der Poly (ADP-Ribose) Polymerase im Propan menschliche hauptsächlichfibroblasten; (d) Hemmung des Benzoe Pyrens [a] (B [a] P) - DNA, die in den menschlichen bronchialen Epithelzellen bindet; (e) Induktion des verringerten Glutathions in den Büffelratten-Leberzellen; und (f) Hemmung der TPA-bedingten Bildung des freien Radikals in den menschlichen hauptsächlichfibroblasten oder in den Zellen HL-60. Fünfzig Mittel waren in inhibierender TPA-bedingter Tyrosinkinasetätigkeit in hohem Grade effektiv. Diese Probe identifizierte Mittel von einer großen Vielfalt von chemischen Klassen als effektive Hemmnisse, einschließlich alle Vitamine, retinoic sauren Entsprechungen, Hemmnisse der Kinase C und Chemikalien, die der Aminosäurekategorie gehören. Zweiundfünfzig Chemikalien wurden als in hohem Grade positive Mittel klassifiziert, als überprüft, damit ihre Fähigkeit TPA-bedingte ODC-Tätigkeit hemmt. Diese Mittel zeigten eine mengenabhängige Hemmung oder Hemmung an allen Dosen. Retinoids wies im Allgemeinen starke Hemmung von ODC-Tätigkeit auf. Eine Kategorie Mittel, die mengenabhängige Hemmung zeigen, waren die Schwefelverbindungen, besonders die Thiolalkohole und die thiones. Unter den Naturprodukten waren Terpene starke Hemmnisse von ODC. Siebenundvierzig Mittel wurden als starke Hemmnisse der Poly (ADP-Ribose) Polymerase klassifiziert. In der verbindlichen Probe der Hemmung KarzinogendNA, wurden 21 Mittel als starke Hemmnisse identifiziert, die phenoplastische Mittel miteinschließen sowie Schwefelverbindungen. Vitamine und ihre Entsprechungen waren auch gute Hemmnisse. Die Prüfung auf verursachtes Glutathion erbrachte 19 Mittel, die gute Veranlasser waren. Schwefelhaltige Mittel und die meisten phenoplastischen Mittel waren auch Veranlasser des Glutathions. Zwanzig Mittel waren für Hemmung der TPA-bedingten Bildung des freien Radikals in hohem Grade positiv. Eine bedeutende Anzahl von phenoplastischen und Schwefelverbindungen waren wieder starke Sauerstoffradikalreiniger. Einige entzündungshemmende Mittel wurden auch als Hemmnisse des freien Radikals identifiziert. Im Allgemeinen waren retinoids in allen Proben ziemlich aktiv. Acht Mittel waren in allen sechs Proben positiv; diese waren Vitamin C (Ascorbinsäure), bismuththiol, esculetin, etoperidone, Folsäure, Hydrocortison, indole-3-carbinol und Tocopherolsuccinat. Mittel, die in diesen Proben positiv waren, hemmen möglicherweise den Karzinogeneseprozeß durch ähnliche Mechanismen in den Menschen und werden identifiziert als Kandidaten für Entwicklung als chemopreventive Mittel.

Krebs Res 1994 am 15. November; 54(22): 5848-5855

Einfluss des Rauchens auf die Entwicklung von Lungenmetastasen vom Brustkrebs.

HINTERGRUND. Diese Studie überprüfte die Vereinigung zwischen Zigarettenrauchenstatus und der Entwicklung von Lungenmetastasen in einer Gruppe von 835 Frauen, die mit bösartigem einseitigem hauptsächlichbrustkrebs bestimmt wurden. METHODE. Patientinnen mit dem Brustkrebs, der zwischen 1982 und 1991 bei Roswell Park Cancer Institute (RPCI) bestimmt wurde im Büffel, New York, das Informationen auf ihrer Zigarettenrauchengeschichte zu der Zeit ihrer Diagnose zur Verfügung stellte, waren enthalten. Der folgende Krankheitsstatus von Patienten wurde durch das RPCI-Tumor-Register überwacht. Das Cox-Regressionsmodell wurde benutzt, um das Verhältnis zwischen rauchendem Status und der Entwicklung von Lungenmetastasen und stellte auf das Alter des Patienten, Stadium der Krankheit an der Diagnose und Körpergewicht zu schätzen ein. ERGEBNISSE. Von jenen Patienten, die Lungenmetastasen entwickelten, waren 8,7% Nichtraucher, waren 14,1% ehemalige Raucher und 14,3% waren gegenwärtige Raucher. Tests zeigten, dass Nichtraucher erheblich weniger Lungenmetastasen als irgendeine der zwei rauchenden Gruppen hatten (P < 0,01). Die geschätzte relative Rate von den Lungenmetastasen, die das Einstellen auf Alter, Stadium und Körpergewicht in den Frauen entwickeln, die weniger rauchten, als 10.000, zwischen 10.001 und 20.000 und mehr als 20.000 Sätzen über ihren Lebenszeiten verglich mit Nichtrauchern war 1,06 (95% Ci, 0.51-2.20), 3,10 (95% Ci, 1.5-6.3) und 3,73 (95% Ci, 1.6-8.9) beziehungsweise. Das Cox-Regressionsmodell zeigte, dass alle 1000 Sätze Zigaretten, die über einer Lebenszeit verbraucht wurden, das Risiko einer Frau des Entwickelns von Lungenmetastasen um ungefähr 3% bis 7% erhöhten (P < 0,001). SCHLUSSFOLGERUNG. Diese Studie fand eine bedeutende Vereinigung zwischen Zigarettenrauchengeschichte und Risiko von den Lungenmetastasen, die in den Frauen sich entwickeln, die mit eingreifendem einseitigem Primärbrustkrebs bestimmt wurden. Das Risiko des Lungenmetastasensich entwickelns erhöht, wie die Anzahl von Zigaretten in einer erhöhten Lebenszeit rauchte.

Krebs 1995 am 1. Juni; 75(11): 2693-2699

Induktion durch Alpha-hydroxyestrone des Östrogenstoffwechselprodukts 16 des genotoxischen Schadens und der anomalen starken Verbreitung in den Mäusemilch- Epithelzellen.

HINTERGRUND: Östrogene sind die starken Milch- Tumorförderer, die Nachanfangsereignisse über epigenetische Mechanismen beeinflussen. Das upregulation (d.h., Induktion) der Bahn der Alphahydroxylierung C16 während 17 der Beta-estradiol Biotransformation (E2) ist mit Milch- Zellumwandlung verbunden gewesen. Die Aktion von Stoffwechselprodukten E2 auf tumorigener Umwandlung ist jedoch kaum erforscht. ZWECK: Die eben hergestellte Milch- Epithelzellform C57/MG, abgeleitet von der C57BL-Mäusebelastung, wurde verwendet, um zu überprüfen ob E2 oder seine Stoffwechselprodukte, hydroxyestrone 16 (16 alpha-OHE1) und Oestriol (E3), Funktion als Initiatoren der Milch- Zellumwandlung. METHODEN: DNA-Reparatur (hydroxyurea-unempfindliche Thymidinaufnahme), Östrogenmetabolismus (der Austausch 3H, zum von 3H2O zu bilden), hyperproliferation (erhöhte Zellzahl) und Erwerb des Anchorage-unabhängigen Wachstums (Weichnährbodenkolonien) wurde als quantitative Endenpunkte verwendet, um den relativen Umfang einer Umwandlung zu messen. ERGEBNISSE: Behandlung von Zellen mit 200 ng/mL 16 alpha-OHE1 ergab eine Zunahme 55,2% der DNA-Reparatursynthese, eine Zunahme 23,09% der wuchernden Tätigkeit und eine Zunahme mit 18 Falten der Anzahl von Weichnährbodenkolonien, im Verhältnis zu den löslichen Kontrollen (P weniger als .0001). Der Umfang von upregulation der drei Endenpunkte war dem ähnlich, der durch das genotoxische Milch- Karzinogen 7, 12 dimethylbenz [a] verursacht wurde Anthrazen (DMBA, positive Steuerung). DMBA-Behandlung upregulated auch das Verhältnis der Hydroxylierung 16 alpha/C2 von E2, das zu erhöhte Bildung von 16 alpha-OHE1 führt. E2 und E3 waren nicht effektiv, wenn sie diese Markierungen für Umwandlung upregulating. SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Ergebnisse zeigen das in nontransformed C57-/MGzellen, 16 alpha-OHE1 arbeiten möglicherweise als Initiator und stören die Zwischenbiomarkers für preneoplastic Umwandlung.

Nationaler Krebs Inst 1992 J am 15. April; 84(8): 634-638


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