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Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift

LE Magazine im Januar 2001

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Carnosine
und zelluläres Altern

Was die Lebenszyklen von Zellen und von Proteinen uns über Sterblichkeit sagen

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Was macht Zellen tödlich? Forschungsergebnisse auf zellulärem Altern erklären möglicherweise nicht nur das Lebensdauerpotential von Zellen, aber von auch Krebs und von menschlicher Sterblichkeit.

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Forschungsergebnisse auf zellulärem Altern erklären möglicherweise nicht nur das Lebensdauerpotential von Zellen, aber von auch Krebs und von menschlicher Sterblichkeit.

Die meisten Zellen erneuern sich, indem sie, zum eines Paares neuer Zellen zu bilden sich teilen. Im Jahre 1961 entdeckte Wissenschaftler L. Hayflick, dass Zellen schließlich eine Grenze erreichen, über der hinaus sie nicht fortfahren können sich zu teilen (Hayflick L et al., 1961; Hayflick L, 1965). In einer jetzt-berühmten Reihe Experimenten, zeigte Hayflick, dass kultivierte menschliche Fibroblasten (Bindegewebezellen) nur ungefähr 60 bis 80 Zeiten teilen können. Wenn eine Zelle diese „Hayflick-Grenze“ erreicht, nimmt sie an einem Dämmerzustand teil, der zelluläres Altern angerufen wird. Alternde Zellen sind sie werden verzerrt in der Form und in der Funktion sehr viel lebendig-schon.

Kulturen von alternden Zellen können nicht für jüngere Zellen verwechselt werden, die dem Aussehen nach und Reihen der Anordnung parallel einheitlich sind. Durch Kontrast weisen alternde Zellen einen körnigen Auftritt auf und nehmen auf sonderbaren Formen und Größen. Sie verlieren die Fähigkeit, sich in einem regelmäßigen Muster zu organisieren. Diese auffallenden Änderungen werden den alternden Phänotypus genannt. Ein Dipeptid (chemischer Verband von zwei Aminosäuren) genanntes carnosine ist gezeigt worden, um die Zellen zu verjüngen, die den alternden Phänotypus anzeigen und den jugendlichen Phänotypus (McFarland GA et al. schnell wieder hergestellt, 1999; McFarland GA et al., 1994).

Alternde Zellen benehmen auch sich auf abweichende Arten. Zum Beispiel erzeugen alternde Haut (Haut) Zellen mehr Metalloproteinaseenzyme, die Proteine in der umgebenden extrazellulären Matrix aufgliedern (das Gewebe, das Zellen, Lymphknoten und Blutgefäße zusammenhält). Sie erzeugen auch mehr des proinflammatory Cytokine (die Hormon ähnlichen Proteine mit einbezogen in zelluläres Signalisieren) Interleukin 1 a. Alternde endothelial Zellen, die Blutgefäßwände zeichnen, erzeugen höhere Niveaus eines Adhäsionsmoleküls, das zur Atherosclerose beiträgt. Indem sie zerstörende Moleküle und cytokines absondern, können alternde Zellen das umgebende Gewebemikromilieu stören. Verhältnismäßig wenige Zellen konnten weit reichende schädliche Wirkungen nach Gewebeintegrität und Organfunktion (Campisi J, 1997) auf diese Art ausüben.

Ist zelluläres Altern dann mit dem Altern gleichwertig? Es gibt einige Linien des Beweises diese Schlussfolgerung stützend. Zellen von ältere Leute senesce nach nur einem Bruch der Zellteilungen, die fötale Zellen durchmachen können. Zellen von kurzlebigem Tierarten senesce schneller als Zellen von langlebigen Spezies. Zellen von den Leuten mit genetischem vorzeitigem Alternsyndrome senesce vorzeitig, vorschlagend, dass die gleichen Gene Lebensdauer in der Zelle und im Organismus regulieren. Schließlich sammeln alternde Zellen mit Alter in den Organen und in den Geweben an, in denen sie programmiertem Zelltod (Apoptosis) widerstehen und zur altersbedingten Degeneration beitragen (Campisi J, 1997).

Die Krebsverbindung

Es gibt einen anderen Direktanschluss zwischen zellulärem Altern, Altern und Sterblichkeit. Überraschend scheint zelluläres Altern, durch Tumorsuppressorgen, einschließlich p53 und Rb (Bringold F et al. gesteuert zu werden, 2000; Campisi J, 2000, 1997). Die meisten Tumoren enthalten Zellen, die fortfahren sich zu teilen über Normalwerten hinaus oder unbestimmt. Tumorsuppressorgen werden gedacht, um im Teil zu fungieren, indem man zelluläres Altern verursacht, das einen Halt zur Zellteilung setzt. Dieses hat Wissenschaftler zur faszinierenden Hypothese geführt, die zelluläres Altern als Verteidigung gegen Krebs entwickelte. Zur Unterstützung dieser Theorie zeigt neue Forschung, dass Zellen auf Krebs erzeugende Anregungen wie DNA-Schaden und die Aktivierung von Krebs-Förderungsgenen reagieren können, indem sie einen alternden Zustand eintragen.

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Wenn oxidierte Proteine nicht aufgegliedert werden, neigen sie querzuverbinden und anzusammeln (wie zum Beispiel in den Katarakten oder im Drusen). Schnelle effektive Proteolyse ist deshalb ein Antialternmechanismus.

Die zweischneidige Klinge des zellulären Alterns überliefert dadurch Zellen zur Sterblichkeit, um sie gegen Krebs zu schützen. Ironisch ändert zelluläres Altern das Mikromilieu um die Zelle auf zwei Arten, die gedacht werden, um zum Altern und zur Karzinogenese beizutragen. Zuerst hindern erlauben alternde Zellen möglicherweise die strukturelle Integrität des Mikromilieus und eine Zelle, die eine onkogenische Veränderung beherbergtt, um sich stark zu vermehren. Zum Beispiel sind möglicherweise die Enzyme, die durch alternde Hautfibroblasten abgesondert werden, in der Lage, die Kellermembran und den zugrunde liegenden Stroma (den Geweberahmen für ein Organ) zu zerstören die möglicherweise Krebszellen in der Kontrolle halten. Zweitens überproduzieren alternde Zellen Wachstumsfaktoren und cytokines, die das Wachstum von prekanzerösen Zellen anregen konnten. Diese Geisteskrankheiten der Struktur und der Funktion des zellulären Mikromilieus konnten mit dem Ansammeln von Veränderungen synergieren, um die Anfangsstadien von tumorigenesis (Campisi J, 2000 zu bevorzugen; Campisi J, 1997).

Darüber hinaus können Störungen in der Zellzyklussteuerung wegen des ineffizienten Proteinabbaus das Darstellung für Krebs Hintergrund, da wir unten sehen.

Der ProteinLebenszyklus

Der Körper wird in großem Maße von den Proteinen gebildet. Die Gesundheit des Vorrats an des Körpers Proteinen hängt nach seiner Freiheit vom Schaden (wie durch Oxidation oder Vernetzung) und nach seinem fristgerechten Abbau als Teil des normalen Proteinumsatzes ab.

Des Antioxidansdas system und die anderen Verteidigungslinien Körpers können Proteine nicht vollständig schützen. Die Verteidigungslinie der Natur zweiter ist das System des Körpers für die Reparatur oder das Entfernen von schädigenden Proteinen. Während einige Proteinreparatursysteme existieren, gibt es keine bekannten Weisen, den meisten Proteinschaden, einschließlich sogar einfachen oxydierenden Schaden der Aminosäuren zu reparieren, die die Bausteine von Proteinen sind. So ist es wesentlich für den Körper, die anomalen und nicht benötigten Proteine, einen Prozess leistungsfähig zu entfernen, der Proteolyse genannt wird.

Fristgerechte Proteolyse entfernt schädigende Proteine, bevor sie bedeutenden Schaden tun, und entfernt unbeschädigte Proteine, bevor sie beschädigt oder Unterbrechungs werden. Zum Beispiel wenn oxidierte Proteine nicht aufgegliedert werden, neigen sie querzuverbinden und anzusammeln (wie zum Beispiel in den Katarakten oder im Drusen). Schnelle effektive Proteolyse ist deshalb ein Antialternmechanismus (Grune T et al., 1997).

Der hauptsächlichkomplex des proteolytischen Enzyms wird das proteasome genannt. Es entfernt Proteine, die für Verminderung durch ein Peptid etikettiert worden sind, das ubiquitin genannt wird. Durch seine Rolle in der Proteinbeseitigung, regulieren die proteasome-ubiquitin Bahnhilfen viele grundlegenden zellulären Prozesse einschließlich die Zellzyklus- und Zellteilung, Zelldifferenzierung, zelluläres Signalisieren, zellulären Metabolismus und DNA-Reparatur (Ciechanover A, 1998). So hat ein versagendes proteasomal System weit reichende Konsequenzen.

Wie Zellen, nach vielen Zellteilungen, proteasome Tätigkeit sinkt altern (Sitte N et al., 2000; Merker K et al., 2000). Gleichzeitig mehr und mehr machen Proteine Schaden durch einen Prozess durch, der carbonylation genannt wird. So wird das proteolytische System in zunehmendem Maße unzulänglich, um die zunehmenden Anzahlen von anormalen oder nicht benötigten Proteinen zu beschäftigen, die Querverbindungen irreversibel bilden und zelluläre Prozesse schief drehen können.

Neue Forschung zeigt dass, wenn die Bevölkerung von carbonylated Proteinen dauerhaft Zunahme-wie in der Altern-proteasometätigkeit niedergedrückt wird (Petropoulos I et al., 2000; Keller JN et al., 2000; Burcham-PC et al., 1997). Ein Teufelskreis entwickelt sich von der altersbedingten Abnahme in der proteasomal Tätigkeit, von der altersbedingten Zunahme Protein carbonylation und von der weiteren Hemmung vom proteasome. Die Lebenszyklen von Proteinen werden und der normale Umsatz von Proteinabnahmen blockiert.

Gibt es eine Weise, diesen Teufelskreis zu blockieren? Der Körper enthält ein Dipeptid, das carnosine genannt wird, dem Proteine vor carbonylation schützt und proteasomal Rückabnahme hilft. Wie im Alternkörper, sinkt Proteolyse in kultivierten Zellen, während sie Altern sich nähern. Australische Wissenschaftler zeigten, dass carnosine intrazelluläre proteolytische Tätigkeit in den menschlichen Bindegewebezellen erhöht (Hipkiss AR et al., 1995). Carnosine erhöhte die Proteolyse, die höchst in den alten Zellen ist, und in geringerem Ausmaß „in der Mitte alterte“ die Zellen und entschädigte altersbedingte proteolytische Abnahme (für Details sehen Sie „pluripotent Verlängerung der Lebensdauers-Mittel der Carnosine-Naturen“ von dieser Frage).

 

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