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Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift

LE Magazine im Januar 2001

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Glycation und ALTERS-Bildung

Einer der Prozesse, die carbonylates Proteine, glycation, selbst als Hauptursache des Alterns und der degenerativen Erkrankung erkannt wird. Glycation tritt auf, wenn Proteine mit Zucker reagieren. Dann durch eine Reihe Reaktionen einschließlich Oxidation, bilden sich fortgeschrittene glycation Endprodukte (passend genannt AGEs).

Alter u. RASEREI

Die Hauptbindungsstelle für Alter wird passend RAGE (Empfänger für Alter) genannt. Die Schwergängigkeit des Alters zur RASEREI verursacht zelluläre Aktivierung und intrazellulären oxidativen Stress, die zu Generation von sortierten cytokines führen, von Wachstumsfaktoren und von Übertragungsfaktoren wie Beta Kernfaktorkappa (Schmidt morgens et al., 1999).

Das ALTER, das an RASEREI bindet, neigt selbst-zu verstärken, da je mehr Alter bindet, um ZU RASEN, desto mehr RASEREIbindungsstellen sich entwickelt. Dieses schafft eine „Schleife des positiven Feed-backs“, die zu ausgebreitete Wellen des zellulären Aktivierungs- und Gewebeschadens führt (Schmidt morgens et al., 1999).

Die Auswirkungen der Entdeckung von RASEREI werden revolutionär, wenn man der Ansicht ist, dass Amyloid-Beta, das senile Plakettenmaterial in der Alzheimerkrankheit, auch bindet, um mit ähnlichen Effekten (Yan Sd et al., 1996) ZU RASEN. Wissenschaftler nicht noch können das Alter und Amyloid-Betamacht, die wenn sie die RASEREI-Antwort in der Alzheimerkrankheit wechselwirkend ist, anregen.

Alter beschleunigt Alterungsprozesse und fördert degenerative Erkrankung. Dieses ist nicht überraschend, wenn man der Ansicht ist, dass ALTERS-Bildung im Körper das Chemikalienäquivalent der Bräunung der Nahrung in Ofen-und das gleichmäßig irreversibel ist. Wenn Proteine Alter ansammeln, drehen sie tatsächlich Braun. Der ���slow Ofen“ der ALTERS-Bildung dreht Proteine Leuchtstoff und quer- Links sie zu einem Punkt, in dem der Körper sie nicht unten brechen kann. Während Alter aufbaut, verlieren Gewebe die degenerierten Ton- und Elastizitäts- und Organsysteme. Zum Beispiel wird Alter jetzt als wichtiger Faktor in der Atherosclerose (Bierhaus A et al., 1998), in den Katarakten, in der Alzheimerkrankheit (kauen Sie G et al., 1998) und im Verlust von Hautelastizität erkannt (sehen Sie „Hautalterung“ im Artikel „Carnosine und im zellulären Altern“ in dieser Frage).

Alter übt ihre schädlichen Wirkungen auf zwei Niveaus aus. Am offensichtlichsten, hindern sie physikalisch Proteine, DNA und Lipide und ändern ihre chemischen Eigenschaften. Sie treten auch als die zellulären Signale auf und lösen eine Kaskade von destruktiven Ereignissen aus, wenn sie zu ihren zellulären Bindungsstellen befestigen (sehen Sie Sidebar betiteltes „Alter und RASEREI "). Eine Konsequenz ist eine Zunahme mit 50 Falten der Generation des freien Radikals. Da oxidativer Stress häufig als „Fixiermittel“ der ALTERS-Bildung beschrieben wird, kann ein Teufelskreis vom oxidativen Stress und VON DER ALTERS-Ansammlung folgen.

Carnosine ist das bei weitem sicherstes und effektivstes natürliches anti--glycating Mittel. Studien in einer großen Vielfalt von experimentellen Modellen zeigen, dass carnosine Protein glycation und ALTERS-Bildung hemmt (sehen Sie Tabelle 1 am Ende von Seite 2).

Durch seine strukturelle Ähnlichkeit zu den Standorten, die glycating Mittel in den Proteinen in Angriff nehmen, wird carnosine gedacht, um als eine „Opferwanne aufzutreten.“ Wenn carnosine glycated wird, erspart es Proteinen vom gleichen Schicksal. Glycated-carnosine ist nicht, im Gegensatz zu Aminosäuren wie Lysin mutagen, das mutagen wird, wenn es, entsprechend dem weithin bekannten Ames-Test glycated (Hipkiss AR, Michaelis J, Syrris P et al. 1995).

Carnosine hemmt nicht nur die Bildung des Alters, es kann normale Proteine vor den Giftwirkungen des Alters auch schützen, das bereits sich gebildet haben. Ein elegantes Experiment, das an College Königs, Universität von London durchgeführt wurde, machte diesen Punkt (Brownson C et al., 2000; Hipkiss AR et al., 2000). Die Wissenschaftler setzten ein glycating Mittel genannt methylglyoxal ein (MG) das mit Lysin- und Argininrückständen in den Körperproteinen reagiert.

Die Wissenschaftler verwendeten MG zu glycate Ovalbumin (Eiweißprotein). Dieses produzierte eine braunfarbige Lösung, die von der „Bräunung“ des Effektes von glycation typisch ist. Sie brüteten dann das glycated Albumin mit einem normalen Protein, a-crystallin, von der Linse des Auges aus. Das glycated Albumin bildete Querverbindungen mit dem crystallin, aber dieses wurde durch carnosine gehemmt.

Die Studie zeigte, dass carnosine Proteinschaden vom Verbreiten stoppen kann der gesunden Proteine. Es fand auch Beweis, dass carnosine mit reagiert und die Karbonylgruppen in glycated Proteinen entfernt. Diese Studie verstärkt den Körper der Forschung den einzigartigen dreistufigen Schutz der carnosines gegen Ansammlung von anomalen Proteinen zeigend: carnosine schützt sich gegen Protein carbonylation, hemmt schädigende Proteine von der Beschädigung von gesunden Proteinen und hilft dem proteolytischen System, die schädigenden und nicht benötigten Proteine sich zu entledigen.

Genomschutz

DNA wird in Chromosomen organisiert, von denen jedes eine doppelte schraubenartige DNA-Struktur enthält, welche die Gene trägt. Oxidativer Stress verursacht Brüche und andere Abweichungen im Chromosom, die mit Alter ansammeln. Ein faszinierendes Experiment zeigt die paradoxen Effekte von Antioxydantien auf oxydierenden Schaden der Chromosomen (Gille JJ et al., 1991). Diese Studie verwendete Hyperoxia, Belastung durch fast reinen Sauerstoff (90%), als physiologisch natürlicher oxydierender Stressor. Hyperoxia wird gedacht, um freie Radikale an den gleichen intrazellulären Standorten zu erzeugen, in denen sie normalerweise sich im Laufe der Zeit bilden.

Die Wissenschaftler prüften die Fähigkeit von mehreren Antioxydant-einschließlich Vitamin C, Nacetylcystein (NAC), Vitamin E, carnosine und eine Form von Glutathion-zu schützen die Chromosomen in den chinesischen Hamstereierstockzellen vor oxydierendem Schaden. Einige der geprüften Antioxydantien traten stattdessen als Prooxydationsmittel auf: sie erhöhten den chromosomalen Schaden und verschlimmerten die Effekte von Hyperoxia. Es ist ein weithin bekanntes Phänomen, dass einzelne Antioxydantien einen Prooxydationsmitteleffekt im Körper manchmal ausüben können, der die Grundleute nehmen mehrfache Antioxydantien ist. In dieser Studie verringerte nur ein Antioxydant, carnosine, erheblich chromosomalen Schaden. Die Zellen, die ohne irgendwie Antioxydant gezüchtet wurden, wiesen 133 chromosomale Abweichungen pro 100 Zellen auf. Carnosine verringerte dieses Niveau des Schadens um zwei drittel, nur 44 chromosomaler Abweichungen pro 100 Zellen. Carnosine konservierte 68% intakten Zellen völlig, von den verglichen mit 46% der Steuerzellen.


Membranlipidperoxidation

Eine Hauptquelle des oxydierenden Schadens und der zellulären Funktionsstörung im Gehirn ist die Oxidation von mehrfach ungesättigten Lipiden in den Membranen von Gehirnzellen und von ihren Erweiterungen wie Neuriten. Diese Kettenreaktion verbreitet oxydierenden Schaden und erzeugt in hohem Grade neurotoxic Nebenerscheinungen wie HNE und andere Aldehydee, die durch carnosine gelöscht werden.

In der Alzheimerkrankheit werden Lipidperoxidationsprodukte gedacht, um die kritischen Membranproteine zu behindern, die in zelluläres Signalisieren und im Transportieren von Ionen, von Glukose und von Glutamat mit einbezogen werden. Ihre Beeinträchtigung führt zu Membrandepolarisierung, metabolisches Defizit, excitotoxicity und erhöhte Verwundbarkeit zum oxydierenden Angriff (Kennzeichen RJ et al., 1997; Butterfield DA, 1999).

Wie wir gesehen haben, das carnosine, das unterdrückte Lipidperoxidation in den Gehirnen von alten Altern-beschleunigten Mäusen einzieht. Eine andere Mäusestudie prüfte die Effekte von carnosine auf die Mäuse, die mit Elektroschocks zwei Stunden lang betont wurden (Gulyaeva Nanovolt et al., 1989). Carnosine schützte Gehirnzellen vor Schaden durch Lipidperoxidationsprodukte bei der Erhöhung der „Fließfähigkeit“ der Zellmembranen.

Die Studie fand, dass die Mäuse, die mit carnosine vorbehandelt wurden, Gehirn und Blutspiegel von Lipidperoxidationsprodukten mehr als 85% anzeigten, das als in den unbehandelten Mäusen niedriger ist, und mehr als 70%, das sogar als in den Steuermäusen niedriger ist, die nicht Schocks empfingen. Oxydationsbremswirkung Gehirn RASENS (Superoxidedismutase) war sechsmal höher in den carnosine behandelten Mäusen. Die wesentlichen Membranphospholipidniveaus, die durch 9% in den unbehandelten Mäusen, aber fallen gelassen wurden, carnosine Behandlung hoben sie wirklich durch 26% an.

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Neurodegeneration

Die reiche Versorgung des Gehirns des Sauerstoffes, der Glukose, der Membranlipide und der Metalle erklärt möglicherweise, warum sie auch reich mit carnosine ausgestattet wird. Carnosine unterdrückt oxidativen Stress, die Proteinzuckerinteraktionen, die führen, um Bildung ZU ALTERN (sehen Sie oben), Lipidperoxidation und Kupfer- und Zinkgiftigkeit. Außerdem hilft möglicherweise die Fähigkeit der carnosines, zelluläres Altern vorwegzunehmen, die langen Leben von Neuronen zu stützen, die sich nicht teilen, um neue Zellen zu bilden. Wir überblicken die neuroprotective Aktionen der carnosines, mit besonderer Berücksichtigung der Alzheimerkrankheit.

Gehirnaltern und -degeneration wird durch Protein carbonylation markiert. Eine in hohem Grade empfindliche und spezifische Probe war für Proteinkarbonyle neuentwickelt. Zugetroffen auf menschliches Hirngewebe, deckt diese Probe auf, dass der Karbonylgehalt von Neuronen mehrmals ist, die bei Alzheimerkrankheitspatienten wie in den Steuerthemen so hoch sind, die im Alter ähnlich sind (Smith MA et al., 1998).

Fortschritte in den Zellkulturtechniken ermöglichen Wissenschaftler zum ersten Mal, Neuronen in der Kultur für längere Zeiträume instandzuhalten. Wissenschaftler an der Universität von Kentucky verwendeten diese Techniken, um „Altern in einem Teller“ zu studieren (Aksenova Millivolt et al., 1999). Sie fanden, dass kultivierte Neuronen vom Hippokamp des Rattenfötusses anfangen, in Proteinkarbonylgehalt zu steigen eine ungefähr Woche, bevor wahrnehmbare Änderungen in der neuronalen Entwicklungsfähigkeit erscheinen. An einem Punkt, wenn nur 10% bis 20% von Neuronen nicht mehr lebensfähig sind, haben Proteinkarbonylniveaus bereits sich verdoppelt. Sie beobachteten die geschwollenen, ungesunden Zellkörper in vielen der Zellen mit hohen Karbonylniveaus.

Die Kentucky-Studie verstärkte auch die früheren Ergebnisse, die Proteinoxidation mit abfallender Tätigkeit der Energieübertragungsenzym-Kreatinkinase aufeinander beziehen, die für Oxidation sehr empfindlich ist. Dieses führt zu verminderten Energiestoffwechsel im Gehirn, ein Stempel der Alzheimerkrankheit.

Untersuchungen an Tieren zeigen, dass Gehirnprotein carbonylation mit den kognitiven und Verhaltensfunktionsstörungen verbunden ist. Eine Studie in den alternden Mäusen fand, dass Proteinkarbonylniveaus in der Gehirnrinde mit dem Grad der kognitiven Beeinträchtigung aufeinander beziehen, während Niveaus im Kleinhirn mit Bewegungsdefizit aufeinander beziehen (Forster MJ et al., 1996). Eine frühere Studie in den gealterten Rennmäusen, die erhöhte Proteinkarbonylniveaus gezeigt werden, sind mit räumlichem Gedächtnisverlust verbunden (Carney JM et al., 1991, 1994).

 

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