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Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift

LE Magazine im September 2001

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Nicastrin moduliert presenilin-vermittelten Signal Kerbe/glp-1 Transduction und betaAPP Verarbeitung.

Nicastrin, ein Transmembraneglucoproteid, Komplexe des Formhohen molekulargewichts mit presenilin 1 und presenilin 2. Unterdrückung von nicastrin Ausdruck in Caenorhabditis-elegans Embryos verursacht eine Teilmenge Phänotypen Kerbe/glp-1, die denen ähnlich sind, die durch simultane ungültige Veränderungen in beiden presenilin Homologen von C.-elegans verursacht werden (sel-12 und hop-1). Nicastrin bindet auch Carboxyanschlussableitungen des Beta-amyloidvorläuferproteins (betaAPP) und moduliert die Produktion des stârkeartigen Beta-peptids (A Beta) von diesen Ableitungen. Missense Veränderungen in einem konservierten hydrophilen Gebiet von nicastrin erhöhen Peptidabsonderung A beta42 und A beta40. Streichungen in diesem Gebiet hemmen a-Betaproduktion. Nicastrin und presenilins sind deshalb wahrscheinlich, zu sein Funktionsbauteile eines multimeric Komplexes, der für die intramembranous Proteolyse von Proteinen wie Notch/GLP-1 notwendig ist und betaAPP.

Natur 2000 am 7. September; 407(6800): 48-54

Eine zukünftige Studie der Östrogenersatztherapie und das Risiko des Entwickelns der Alzheimerkrankheit: die Baltimore-Längsschnittstudie des Alterns.

Vorhergehende Berichte haben vorgeschlagen, dass Östrogenersatztherapie möglicherweise (ERT) in den Frauen eine Schutzwirkung auf ihrem Risiko des Entwickelns der Alzheimerkrankheit (ANZEIGE) ausübt. Wir forschten dieses Verhältnis in der Baltimore-Längsschnittstudie des Alterns (BLSA) nach, eine zukünftige multidisziplinäre Studie des normalen Alterns geleitet vom nationalen Institut auf Altern. Die Probe bestand aus 472 nach- oder perimenopausal Frauen, die für bis 16 Jahre im BLSA gefolgt wurden. Wir dokumentierten ERT voraussichtlich an jedem BLSA-Besuch, und wir kategorisierten Frauen, die die Mund- oder transdermal Östrogene jederzeit als ERT-Benutzer benutzt hatten. Wir benutzten proportionale Gefahrenmodelle Cox mit zeitabhängigen covariates, um das relative Risiko des Entwickelns der ANZEIGE nachdem ERT verglichen mit Frauen zu schätzen, die nicht Östrogenersatz benutzt hatten. Ungefähr 45% der Frauen in der Kohorte hatte ERT verwendet, und wir bestimmten 34 Vorfallfälle von der ANZEIGE (NINCDS-/ADRDAkriterien) während der weiteren Verfolgung, einschließlich neun Östrogenbenutzer. Nachdem es auf Ausbildung eingestellt hatte, war das relative Risiko für ANZEIGE in ERT-Benutzern verglichen mit Nichtbenutzeren 0,46 (95% Ci, 0.209-0.997) und zeigte ein verringertes Risiko der ANZEIGE für Frauen an, die über den Gebrauch des Östrogens berichtet hatten. Unsere Daten zeigten keinen Effekt für Dauer von ERT-Verwendung. Unser Finden bietet zusätzliche Unterstützung für einen schützenden Einfluss des Östrogens in der ANZEIGE an. Randomisierte klinische Studien sind notwendig, um diese Vereinigung zu bestätigen, die bedeutende Auswirkung des öffentlichen Gesundheitswesens haben könnte.

Neurologie Jun 1997; 48(6): 1517-21

Wechselbeziehung zwischen erhöhten Niveaus des stârkeartigen Beta-peptids im Gehirn und kognitiver Abnahme.

ZUSAMMENHANG: Alzheimer Krankheit (ANZEIGE) wird neuropathologically durch das Vorhandensein des stârkeartigen Beta-peptids (Abeta) gekennzeichnet - die Plaketten und neurofibrillary Verwicklungen enthalten, die aus anormalem Tau-Protein bestehen. Beträchtliche Kontroverse existiert, ob der Umfang einer Ansammlung von Abeta mit Demenz aufeinander bezieht und ob Abeta-Änderungen Änderungen in tau vorausgehen oder folgen. ZIELE: Zu bestimmen, ob Ansammlung von Abeta mit den frühesten Zeichen der kognitiven Verschlechterung aufeinander bezieht und das Verhältnis zwischen Abeta-Ansammlung und frühen tau-Änderungen definieren. ENTWURF, EINSTELLUNG UND PATIENTEN: Post mortem Querschnittsstudie von 79 Pflegeheimbewohnern mit den klinischen Skalaergebnissen der Demenz-Bewertung (CDR) von 0,0 bis 5,0, wer zwischen 1986 und 1997 starb, die Niveaus von Abeta-Varianten in den Rinden die Themen ohne vergleichend (CDRergebnis, 0,0 [n = 16]), das fraglich (CDRergebnis, 0,5 [n = 11]), mild (CDRergebnis, 1,0 [n = 22]), des Gemäßigten (CDRergebnis, 2,0 [n = 15]) oder der schweren (CDRergebnis, 4,0 oder 5,0 [n = 15]) Demenz. MAIN ERGEBNIS-MASSE: Niveaus von Gesamt-Abeta-Peptiden mit den intakten oder beschnittenen Aminoendstationen und Ende in jeder Aminosäure 40 (A (Beta) x-40) oder 42 (A (Beta) x-42) in 5 neocortical Gehirnregionen sowie Niveaus des Tau-Proteins frühe angleichbare Änderungen in der frontalen Rinde, als Funktion CDRergebnisses durchmachend. ERGEBNISSE: Die Niveaus von A (Beta) x-40 und von A (Beta) x-42 wurden sogar in den Fällen erhöht, die klassifiziert wurden als, fragliche Demenz (CDRergebnis = 0,5) habend, und in den Zunahmen beider Peptide aufeinander bezogen mit Weiterentwicklung der Demenz. Niveaus des Fäserchen-anfälligeren Peptids Beta) x-42 A (waren höher als die von A (Beta) x-40 in nondemented Fällen und während der Weiterentwicklung der Krankheit in allen überprüften Regionen höher geblieben. Schließlich gehen Zunahmen A (Beta) x-40 und A (Beta) x-42 bedeutender tau-Pathologie mindestens in der frontalen Rinde, ein Bereich voraus, der für Prüfung wegen des Fehlens der neuritic Änderungen in Ermangelung der Krankheit gewählt wird. SCHLUSSFOLGERUNGEN: In dieser Studie wurden Niveaus von Summe A (Beta) x-40 und A (Beta) x-42 früh in der Demenz erhöht und Niveaus beider Peptide wurden stark mit kognitiver Abnahme aufeinander bezogen. Vom besonderen Interesse in der frontalen Rinde, war Abeta vor dem Vorkommen bedeutender tau-Pathologie erhöht. Diese Ergebnisse stützen eine wichtige Rolle für Abeta, wenn sie pathogene zuerstereignisse in der ANZEIGEN-Demenz vermitteln und schlagen, dass die Behandlungsstrategien, welche die Bildung, die Ansammlung oder die cytotoxischen Effekte von Abeta anvisieren, ausgeübt werden sollten vor.

JAMA 2000 22. bis 29. März; 283(12): 1571-7

TGF-beta1 fördert microglial Amyloid-Betafreigabe und verringert Plakettenbelastung in den transgenen Mäusen.

Anormale Ansammlung des Amyloid-Betapeptids (Abeta) im Gehirn sieht zur Pathogenese in allen Formen der Alzheimer Krankheit (ANZEIGE) entscheidend aus, aber die zugrunde liegenden Mechanismen in den sporadischen Formen der ANZEIGE bleiben unbekannt. Umwandlungswachstumsfaktor beta1 (TGF-beta1), ein Schlüsselregler der Antworten des Gehirns zur Verletzung und Entzündung, ist in Abeta-Absetzung in vivo impliziert worden. Hier zeigen wir, dass eine bescheidene Zunahme der astroglial Produktion TGF-beta1 in den gealterten transgenen Mäusen, die das Menschenbeta-amyloid-Vorläuferprotein (hAPP) ausdrücken eine dreifache Reduzierung in der Anzahl von parenchymatösen stârkeartigen Plaketten, eine 50% Verringerung in der Gesamt-Abeta-Last des Hippokamps und Neokortex ergibt, und eine Abnahme an der Anzahl von dystrophischen neurites. In den Mäusen, die hAPP und TGF-beta1 ausdrücken, sammelte Abeta im Wesentlichen in den zerebralen Blutgefäßen, aber nicht in den parenchymatösen Plaketten an. In den menschlichen Kästen der ANZEIGE, wurde Abeta-immunoreactivity, das mit parenchymatösen Plaketten verbunden ist, umgekehrt mit Abeta in den Blutgefäßen und in kortikalen TGF-beta1 mRNA Niveaus aufeinander bezogen. Die Verringerung von parenchymatösen Plaketten der Mäuse hAPP/TGF-beta1 war mit einer starken Aktivierung von Microglia und einer Zunahme der entzündlichen Vermittler verbunden. Recombinant TGF-beta1 regte Abeta-Freigabe in den microglial Zellkulturen an. Diese Ergebnisse zeigen, dass TGF-beta1 ein wichtiger Modifizierer der stârkeartigen Absetzung in vivo ist und zeigen an, dass TGF-beta1 möglicherweise microglial Prozesse förderte, die die Ansammlung von Abeta im Gehirngrundgewebe hemmen.

Nat Med Mai 2001; 7(5): 612-8

Immunisierung mit Amyloid-Beta vermindert Alzheimer Krankheit ähnliche Pathologie in der PDAPP-Maus.

Amyloid-Betapeptid (Abeta) scheint, eine zentrale Rolle im Neuropathologie der Alzheimerkrankheit (ANZEIGE) zu haben. Familienformen der Krankheit sind mit Veränderungen im stârkeartigen Vorläuferprotein (APP) und in den presenilin Genen verbunden worden. Krankheit-verbundene Veränderungen in diesen Genen ergeben erhöhte Produktion der Form der Aminosäure 42 des Peptids (Abeta42), das die vorherrschende Form ist, die in den stârkeartigen Plaketten der Alzheimerkrankheit gefunden wird. Die transgene Maus PDAPP, der overexpresses Mutant menschliche APP (in, welchem die Aminosäure in Position 717 Phenylalanin anstelle des normalen Valins ist), nach und nach viele der neuropathological Stempel der Alzheimerkrankheit in einer Alters- und Gehirn-Region-abhängigenart entwickelt. In der vorliegenden Untersuchung wurden transgene Tiere mit Abeta42, entweder vor dem Anfang des Anzeige-artigen Neuropathologie (bei 6 Wochen des Alters) oder an einem älteren Alter (11 Monate) immunisiert, wenn Amyloid-Betaabsetzung und mehrere der folgenden neuropathological Änderungen gut eingerichtet waren. Wir berichten, dass Immunisierung der jungen Tiere im Wesentlichen die Entwicklung der Beta--Amyloidplakettenbildung, der neuritic Dystrophie und des astrogliosis verhinderte. Behandlung der älteren Tiere auch verringerte deutlich den Umfang und die Weiterentwicklung eines dieses Anzeige ähnlichen Neuropathologie. Unsere Ergebnisse erwägen die Möglichkeit, dass Immunisierung mit Amyloid-Beta möglicherweise effektiv ist, wenn sie Alzheimerkrankheit verhindert und behandelt.

Natur 1999 am 8. Juli; 400(6740): 173-7

Eine Betapeptidimmunisierung verringert Verhaltensbeeinträchtigung und Plaketten in einem Modell der Alzheimerkrankheit.

Viel Beweis zeigt an, dass die anormale Verarbeitung und die zelluläre Extraabsetzung des Amyloid-Betapeptids (A Beta), eine proteolytische Ableitung des Beta-amyloidvorläuferproteins (betaAPP), zur Pathogenese der Alzheimerkrankheit zentral ist (wiederholt in Verweis. 1). Im transgenen Modell PDAPP Mäuseder Alzheimerkrankheit, Immunisierung mit a-Betaursachen eine markierte Reduzierung in der Belastung des Gehirnamyloid. Beweisen Sie, dass A, das Betaimmunisierung auch kognitive Funktionsstörung in den Mausemodellen der Alzheimerkrankheit verringert, würde die Hypothese stützen, dass anormale a-Betaverarbeitung zur Pathogenese der Alzheimerkrankheit wesentlich ist und würde die Entwicklung anderer Strategien anregen, die an der „stârkeartigen Kaskade“ verwiesen wurden. Hier zeigen wir, dass a-Betaimmunisierung Absetzung zerebraler feinfaseriger Beta- und kognitiver Funktionsstörung A im Mausemodell TgCRND8 der Alzheimerkrankheit verringert außen jedoch, die Gesamtniveaus von A Beta im Gehirn ändert. Dieses bedeutet, dass entweder eine ungefähr 50% Reduzierung dicht-entkernte herein a-Betaplaketten ist genügend, Erkennen zu beeinflussen moduliert oder dass Schutzimpfung möglicherweise die Tätigkeit/den Überfluss an einer kleinen Unterbevölkerung von besonders giftigen a-Betaspezies.

Natur 2000 21. bis 28. Dezember; 408(6815): 979-82



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