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Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift

LE Magazine im Januar 2002

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I3C/DIM

Indole-3-carbinol ist ein negativer Regler des Östrogenempfängeralphasignalisierens in den menschlichen Tumorzellen.

Östrogen, über seine Schwergängigkeit zum Östrogenempfänger (ER), spielt eine wichtige Rolle in der Brustkrebszellproliferation und in der Tumorentwicklung. Indole-3-carbinol (I3C), ein Mittel, das natürlich in den Kreuzblütlern auftreten, Ausstellungen eine starke Antitumortätigkeit über seine Regelung der Östrogentätigkeit und Metabolismus. Diese Studie war entworfen, um den Effekt von I3C auf das Potenzial zu bestimmen, das Äh-Alpha zu hemmen. Unter Verwendung eines Reportergens angetrieben durch den Östrogenempfänger, I3C (10-125 micromol/L) unterdrückte erheblich das 17ss-estradiol (E2) - aktiviertes Äh-Alphasignalisieren in einer mengenabhängigen Art. I3C und Brustkrebsanfälligkeitsgen 1 (BRCA1) hemmten synergistisch transcriptional Tätigkeit des Äh-Alphas. Außerdem unten-regulierte I3C den Ausdruck der Östrogen-entgegenkommenden Gene, pS2 und Cathepsin-d und oben-regulierte BRCA1. Die hemmenden Effekte von I3C trugen nicht zu seinen cytotoxischen Effekten bei, weil diese Tätigkeiten bei kleiner als giftigen Konzentrationen beobachtet wurden. Diese weiteren Ergebnisse schlagen, dass Antitumortätigkeiten von I3C nicht nur mit seiner Regelung der Östrogentätigkeit und -metabolismus verbunden sind, aber auch seine Modulation der ER-Übertragungstätigkeit vor.

J Nutr Dezember 2000; 130(12): 2927-31

Oligomerisierung von indole-3-carbinol in der wässrigen Säure.

Indole-3-carbinol [I3C, 3 auch genannt (Hydroxymethyl-) Indol] ist ein natürlich vorkommender Modulator von Karzinogenese mit einer biologischen Aktivität, die mindestens von seiner Umwandlung zu den Wirkstoffen in den säurehaltigen Medien teilweise abhängig ist. Wir verglichen die Identitäten der bedeutenden Oligomeren Produkte von I3C, das unter den Bedingungen produziert wurde, die die approximieren, die im gastrischen Saft mit den berichteten Identitäten von Produkten von 3 ersetzten Indolen gefunden wurden, die unter den enzymatischen und anderen nichtenzymatischen Bedingungen produziert wurden. Nach einer 10-Minute-Behandlung in wässriger HCl-Lösung, wurde I3C in 18% Ertrag in eine Mischung von Acetonitril-löslichen Produkten, dessen Hauptteile (wie durch HPLC bestimmt) diindol-3-ylmethane (5,9%) waren, hexahydrocyclononal 5,6,11,12,17,18 umgewandelt [1,2-b: 4,5-b': 7,8-b“] triindo Le (2,0%) und [2 (indol-3-ylmethyl) indol-3-yl] indol-3-ylmethane (5,9%). Vorläufige Aufgaben wurden für indolenine BIS 3,3 (indol-3-ylmethyl) (0,59%), ein symmetrisches zyklisches Tetramer (0,64%) und ein lineares Tetramer (1,1%) gemacht. Carbazol Indolo [3,2-b] (ICZ) wurde langsam in den wässrigen säurehaltigen Lösungen in den niedrigen Erträgen gebildet (2,0 PPMs) die auf größer als 90 PPMs nach Zusatz eines organischen Lösungsmittels [Tetrahydrofuran (THF) sich erhöhten oder Dimethylformamid (DMF)] zu einer neutralisierten Lösung. Relative Erträge Trimere gegen Dimer erhöhten sich mit der Verringerung von pH und mit abnehmender beginnender Konzentration von I3C. Beweis wird dargestellt, dass ICZ-Bildung möglicherweise nicht radikale Vermittler miteinbezieht, wie von den fotodynamischen Prozessen charakteristisch ist. Ein mechanistisches Grundprinzip wird für die Bildung der identifizierten Produkte dargestellt.

Chem Res Toxicol 1992 März/April; 5(2): 188-93

Zytostatische und antiestrogenic Effekte von 2 (indol-3-ylmethyl) - 3,3' - diindolylmethane, ein Majors Produkt in vivo diätetischen indole-3-carbinol.

Unter säurehaltigen Bedingungen wird indole-3-carbinol (13C) in eine Reihe Oligomere Produkte umgewandelt wahrscheinlich, die für die biologischen Effekte diätetischen 13C verantwortlich sind. Chromatographische Trennung der groben sauren Mischung von 13C, geführt durch Zellproliferationsprobe in menschliche Zellen MCF-7, ergab die Isolierung von 2 (indol-3-ylmethyl) - 3,3' - diindolylmethane (LTr-1) als bedeutende antiproliferative Komponente. LTr-1 hemmte das Wachstum von beiden Östrogen-abhängigen (MCF-7) und - unabhängige (MDA-MB-231) Brustkrebszellen durch ungefähr 60% bei einer nicht tödlichen Konzentration von microM 25. LTr-1 hatte keinen offensichtlichen Mangel auf die starke Verbreitung von Zellen MCF-7 in Ermangelung des Östrogens. LTr-1 war ein schwacher Ligand für den Östrogenempfänger (ER) (microM IC50 70) und hemmte leistungsfähig die estradiol (E2) e-bedingt Schwergängigkeit des ER zu seinem cognate entgegenkommenden Element DNA. Die Antagonisteneffekte von LTr-1 auch wurden in den Proben der endogenen Genexpression pS2 und in den Zellen transfected vorübergehend mit einem Östrogen-entgegenkommenden Reporterkonstrukt (pERE-vit-CAT) aufgewiesen. LTr-1 aktivierte das Binden des Aryl- Empfängers des Kohlenwasserstoffs (ah) zu seinem cognate entgegenkommenden Element DNA und Ausdruck des ah Empfänger-entgegenkommenden Gens CYP1A1. LTr-1 war ein wettbewerbsfähiges Hemmnis von CYP1A1-dependent ethoxyresorufin-O-deethylase (EROD) Tätigkeit. Zusammenfassend zeigten diese Ergebnisse, dass LTr-1, ein Majors Produkt in vivo von I3C, die starke Verbreitung von Östrogen-abhängigem hemmen könnte und - unabhängige Brusttumorzellen und dass LTr-1 ein Antagonist der Östrogenempfängerfunktion und des schwachen Agonisten ah der Empfängerfunktion ist.

Biochemie Pharmacol 1999 am 1. September; 58(5): 825-34

Ligand-unabhängige Aktivierung von Östrogenempfängerfunktion durch 3, 3' - diindolylmethane in den menschlichen Brustkrebszellen.

3,3' - Diindolylmethane (SCHWACH), ein Majors Produkt in vivo der Säure-katalysierten Oligomerisierung von indole-3-carbinol (I3C), ist ein viel versprechendes krebsbekämpfendes Mittel, das im Gemüse der Kohlklasse vorhanden ist. Wir forschten die Effekte von SCHWACHEM auf Östrogen-regulierte Ereignisse in den menschlichen Brustkrebszellen nach und fanden, die ein Förderer-spezifischer Aktivator der Funktion des Östrogenempfängers (ER) in Ermangelung 17beta-estradiol (E (2)) SCHWACH war. VERDUNKELN Sie sich hemmte schwach die (2) e-bedingt starke Verbreitung E von Äh-enthaltenen Zellen MCF-7 und verursachte starke Verbreitung dieser Zellen in Ermangelung des Steroids, durch ungefähr 60% des E (2) Antwort. VERDUNKELN Sie sich hatte geringe Wirkung auf die starke Verbreitung von Äh-unzulänglichen Zellen MDA-MB-231 und vorschlagen, dass sie nicht im Allgemeinen bei diesen Konzentrationen giftig ist. Obgleich SCHWACH, band nicht an den ER in diesem Konzentrationsbereich, wie gezeigt durch eine wettbewerbsfähige verbindliche Probe ER, es aktivierte den ER zu DNA-bindene Spezies. VERDUNKELN Sie sich erhöhte das Niveau von Abschriften für das endogene Gen pS2 und aktivierte die Östrogen-entgegenkommenden pERE-vit-CAT- und pS2-tk-CAT Reporterplasmide in vorübergehend transfected Zellen MCF-7. Demgegenüber SCHWACHES ausfallen, zum der Übertragung des einfachen E (2) zu aktivieren - und diethylstilbesterol-entgegenkommendes Reporterkonstrukt pATC2. Der Östrogenantagonist ICI 182780 (7alpha- [9 [(4,4,5,5, pentafluoropentyl 5) sulfonyl] Nonyl-] - estra-1,3,5 (10) - triene-3, 17beta-diol) war gegen Schwach-bedingte transcriptional Tätigkeit des Reporters pERE-vit-CAT effektiv, dem weiter die Hypothese stützt, die SCHWACH durch den ER fungiert. Wir demonstrierten, dass ligand-unabhängige Aktivierung des ER in den Zellen MCF-7 nach Behandlung mit dem Empfängeragonisten SKF-82958 produziert werden könnte des Dopamins D1 [(+/-) 6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4, 5 tetrahydro-1H-3-benzazepinehydrobromide]. Wir auch zeigten dass die Agonisteffekte von SKF-82958 und VERDUNKELN uns, aber nicht von E (2), könnte durch Mitbehandlung mit dem Hemmnis H-89 (n, blockiert werden der Kinase A (PKA) [(p-bromocinnamylamino) Äthyl 2] - 5-isoquinolinesulfonamide). Diese Ergebnisse haben eine Förderer-spezifische, ligand-unabhängige Aktivierung von ER-Signalisieren für SCHWACHES aufgedeckt, das möglicherweise Aktivierung durch PKA erfordert, und vorschlagen, dass dieses bedeutende I3C-Produkt möglicherweise ein selektiver Aktivator von ER-Funktion ist.

Biochemie Pharmacol 2000 am 15. Juli; 60(2): 167-77

Aryl- Kohlenwasserstoff Empfänger-vermittelte antiestrogenic und antitumorigenic Tätigkeit von diindolylmethane.

Phytochemicals wie indole-3-carbinol (I3C) und sulforaphane sind Komponenten von Kreuzblütlern, die die antitumorigenic Tätigkeit aufweisen, die mit geändertem Krebs erzeugendem Metabolismus und Entgiftung verbunden ist. Diindolylmethane (SCHWACH) ist ein bedeutendes Säure-katalysiertes Stoffwechselprodukt von I3C, das im Darm gebildet wird, den Bindungen zum Aryl- Kohlenwasserstoffempfänger (AhR) und zur Behandlung von menschlichen MCF-7 Brustkrebszellen mit 10-50 microM SCHWACHEM ergeben schnelle Bildung des Kern-AhR-Komplexes und Induktion der Genexpression CYP1A1 an Konzentrationen >50 microM beobachtet wurden. Vorhergehende Studien haben dieses Tetrachlorodibenzo-pdioxin 2,3,7,8 (TCDD), ein hoher Affinität AhR-Ligand, hemmt e-bedingt Antworten 17beta-estradiol (E2) in den Zellen MCF-7 und im Wachstum von E2-dependent 7,12 dimethylbenzanthracene (DMBA) en-bedingt Milch- Tumoren in den weiblichen Sprague Dawley Ratten gezeigt. Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass wie TCDD, SCHWACH E2-induced starke Verbreitung von Zellen MCF-7 hemmt, Reportergentätigkeit in den Zellen, die vorübergehend mit einem E2-responsive Plasmid transfected sind (einen Frosch vitellogenin A2 Gen-Förderereinsatz enthalten) und unten-regulieren den Kernöstrogenempfänger. Außerdem SCHWACH (5 mg/kg jeder andere Tag) hemmt auch DMBA-bedingtes Milch- Tumorwachstum in den Sprague Dawley Ratten und dieses wurde nicht von der Induktion hepatischer CYP1A1-dependent Tätigkeit begleitet. So SCHWACH stellt eine neue Klasse verhältnismäßig ungiftige AhR-ansässige antiestrogens dar, die E2-dependent Tumorwachstum in den Nagetieren hemmen und gegenwärtige Studien auf Entwicklung von Entsprechungen für klinische Behandlung des Brustkrebses gerichtet werden.

Karzinogenese Sept 1998; 19(9): 1631-9


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