Verlängerung der Lebensdauers-Frühlings-Räumungsverkauf

Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift

LE Magazine im September 2002

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Telomere-Steuerung u. zelluläres Altern

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Alternzellen sind möglicherweise nicht über ihre Lebensdauer ahnungslos: Neue Studien stellen dar, dass sie eine „Uhr“ haben, die sie an das Führen von Zeit erinnert, damit sie wesentliche Ziele erzielen können, bevor sie zu spät ist. Normale menschliche Zellen wiederholen eine beschränkte Anzahl Zeiten, bevor sie „replikatives Altern“ erreichen und aufhören sich zu teilen. An diesem Punkt sind die Zellen noch lebendig und atmen und Nahrung, manchmal für Monate, bis, sterben sie umwandelnd. Die „molekulare Uhr“ die die Zelle über seine begrenzte Lebensdauer ist der Telomere, eine Struktur am Ende jedes Chromosoms informiert, das mit jeder Zellteilung verkürzt. Forschung zeigt den Mechanismus, durch den eine menschliche Zelle seine Abteilung im Auge behält, durch die Länge von Stückchen von DNA am Ende des Chromosoms und ihre Nähe zu den spezifischen Genen.

durch Carmia Borek, Ph.D.

Eine Studie, die in der Wissenschafts zeitschrift berichtet wurde, fand die in den menschlichen Zellen, wie in den Hefezellen, ein „Telomerepositionseffekt“ existiert (TPE). TPE ist von der Telomerelänge und von der Position des Gens in Bezug auf den Telomere abhängig. Es ermöglicht einer Zelle, seine Zahl von Abteilungen im Auge zu behalten und liefert eine Weise, Genexpression während der Lebenszeit der Zelle zu ändern. Nach Ansicht Dr. Woodring Wright, schlägt ein älterer Mitverfasser der Studie mit Dr. Jerry Shay und Kollegen, der Telomerepositionseffekt vor, dass sie „informierte eine Zelle kann, wie alt sie ist, damit sie sein Verhalten ändern konnte, bevor sie wurde alternd.“

Telomeres, Telomerase und Altern

Der Stempel des Alterns ist ein allmählicher Verlust von arbeitenden Zellen im Körper. Aber nicht alle Zellen altern mit der gleichen Rate, sogar im gleichen Organ. Wenn sie auf ihre Fähigkeit sich zu teilen geprüft werden, teilen sich die normalen Zellen, die von einem bestimmten Organ, wie der Haut genommen werden, glücklich. Andere sind Zuwachs-, teilend verlangsamend und an einem allmählicheren Schritt. Und dann gibt es die, die Zellaltern („hohes Alter“) erreicht und nicht mehr sich teilen oder arbeiten haben. Im Allgemeinen, wie in der Zellkultur geprüft, erreichen normale menschliche Zellen Altern, nachdem sie herum 60 bis 80mal geteilt haben.

Der Telomere, das p53 und das Altern

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Da es 46 Chromosomen in jeder Zelle, jede mit doppelten Strängen gibt, gibt es 92 telomeres, die seine Lebensdauer vorschreiben. Zellen in den meisten wachsenden menschlichen Geweben und in den Organen verlangsamen allmählich in Wachstum, im Verhältnis zu der Verkürzung ihrer telomeres.

Der Telomere ist eine Art molekulare Kappe, gemacht von DNA, die die Enden des Chromosoms vor Schaden schützt. Telomere DNA hat über 1000 Basis (Bausteine), mit der Reihenfolge TTAGG, dieser Wiederholungen immer wieder. Um sich zu teilen, muss eine normale Zelle die ganze DNA in seinen Chromosomen wiederholen. Aber normale Zellen haben Schwierigkeit, wenn sie die letzten Basis auf dem Telomere kopieren. Infolgedessen verkürzt der Telomere mit jeder Runde von DNA-Reproduktion und von Zellteilung. Als Zelle altert, der Telomere hält zu verkürzen, bis es eine begrenzte Länge erreicht. An diesem Punkt Zellendteilen. Dieser Halt im Wachstum wird durch ein Gen ausgelöst, das p53 genannt wird, das in Erwiderung auf DNA-Schaden aktiviert ist. Ein Telomere, der zu kurz geworden ist, schützt nicht mehr das Chromosom vor DNA-Schaden. Wenn der Schaden stattfindet, reagiert p53, indem es Zellreproduktion stoppt und sie in Altern zwingt. Während ein Telomere zu kurz erhält, verhindert das begrenzte Zellwachstum DNA-schädigendes Zellwachstum, das zu den anormalen Zellen und zu Krebs führen könnte.

Telomerase und Langlebigkeit

Da es 46 Chromosomen in jeder Zelle, jede mit doppelten Strängen gibt, gibt es 92 telomeres, die seine Lebensdauer vorschreiben. Zellen in den meisten wachsenden menschlichen Geweben und in den Organen verlangsamen allmählich in Wachstum, im Verhältnis zu der Verkürzung ihrer telomeres. Studien haben gezeigt, dass normale Zellen von den alten Leuten ihre Fähigkeit verlieren, sich als Zellen von den Jungen schneller zu teilen und dass alternde Zellen des Körpers sich erhöhen, mit Alter.

Während Telomereverkürzung replikative Geschichts-einuhr liefert, die eine Zelle erinnert, wieviele Male sie geteilt hat und wie lang sie dennoch muss, fügt Live-verlängerung des Telomere Langlebigkeit einer Zelle hinzu. Dieses tritt natürlich in den Krebszellen, in denen ein komplexes Protein Telomerase nannte, der eine Enzymkomponente hat, Hilfen Aufbau auf und verlängert den Telomere mit jeder Zellteilung. Dieses lässt die Zellen zu wachsen fortfahren und „Unsterblichem effektiv stehen,“ der Stempel von Krebszellen. Wenn man die Aktion von Telomerase in einer Krebszelle durch Genmanipulation blockiert, fängt der Telomere an, mit jeder Abteilung, wie in den normalen Zellen zu verkürzen, und die Krebszellen hören auf sich zu teilen und sterben.

In den normalen Zellen, die nicht Keimzellen sind, ist Telomerase an einer frühen Entwicklungsphase ausgeschaltet. Telomeres verlängern nicht und Zellen müssen zu einem Schicksal einer beschränkten Anzahl Abteilungen erbringen. Wenn man ein Telomerasegen in normale Zellen durch Genmanipulation einführt, kann die Zelle seine Lebensdauer verlängern. Dieses ist in einigen Studien, einschließlich Experimente von einem Team gezeigt worden, das TEA miteinschloß. Wright und Shay.

In diesen Experimenten wurde Telomerase in telomerase-negative menschliche Retina- und Vorhautzellen eingeführt. Die Zellen fingen an, Telomerase, wie Krebszellen so aktiv auszudrücken. Ihr Telomere, der verlängert wurden, und die Zellen, die kräftig geteilt wurden und drückten keine Zellmarkierung für Altern aus (Betagalaktosidase). Außerdem zeigten die Zellen eine erhöhte Zahl von Zellteilungen und von längeren Lebensdauer, verglichen mit den Zellen, die nicht mit Telomerase behandelt wurden, dessen Telomere mit jeder Abteilung verkürzte und führten zu Altern. Eine andere wichtige Beobachtung war, dass die Einleitung von Telomerase in die Zellen und in ihre ununterbrochene schnelle Abteilungs- und längerelebensdauer sie nicht krebsartig machte. Sie blieben mit einem normalen Auftritt und einer normalen Anzahl von Chromosomen.

Telomerepositionseffekt und Genzum schweigen bringen

Positionseffekt ist ein Ausdruck, der verwendet wird, um ein Ereignis zu beschreiben, in dem das Verhalten eines Gens durch seinen Standort auf dem Chromosom beeinflußt wird. Die Änderungen im Verhalten können auf verschiedene Arten, wie Unterschiede ausgedrückt werden im Auftritt und in den Funktionen von Zellen (Phänotypus), von Staffel von Anweisungen vom Gen und in Eilschritt der teilenden Zellen. Positionseffekte sind in den Insekten, in den Anlagen, in der Hefe und in den Mäusen und vor kurzem in den menschlichen Zellen berichtet worden.

TPE in den Hefezellen

Im Jahre 1990 zeigten Gottschling und Kollegen in den Hefezellen, die, indem man ein Gen nahe bei einem Telomere einfügte, es zum Schweigen gebracht wurde. Die Experimente benutzten Markierungsgen ADE2, dem Änderungen in der Farbe von Kolonien, produziert abhängig von, ob das Gen ausgedrückt wird (weiße Kolonien) oder zum Schweigen gebracht (rote Kolonien). Einfügung von ADE2 nahe bei dem Telomere produzierte rote Kolonien, (zum Schweigen gebrachtes Gen). Aber die rote Zellkolonien hatten die Sektoren von weißen Kolonien und darstellten, dass das Gen zurück an geschaltet wurde. Innerhalb der weißen Sektoren in den in großem Maße roten Kolonien, erschienen rote Sektoren. Dieses zeigt Genumkehrung; das Gen ADE2 wurde zuerst zum Schweigen gebracht (rote Kolonie), dann eingeschaltet (weißer Sektor) und zum Schweigen gebracht dann wieder (rot innerhalb des Weiß). Die Schalter sind möglicherweise im Teil zu den benachbarten Genen passend, die das Gen ADE2 beeinflussen. Dies heißt, dass, während das Zum Schweigen bringen von der Nähe des Gens zum Telomere abhängt, die konkurrierenden regelnden Faktoren möglicherweise, die durch benachbarte Gene produziert werden, das Verhalten eines Gens ändern.

TPE in den menschlichen Zellen

Die Ergebnisse, dass TPE in den menschlichen Zellen existiert, sind neu; sie zeigen eine Ähnlichkeit zwischen TPE in den menschlichen Zellen und Hefe und bieten Anhaltspunkte zellulärem Altern an. In den Experimenten, die in der Wissenschaft berichtet wurden, benutzten Forscher eine menschliche Krebszelllinie, die HeLa, um TPE und die Beziehung zwischen Gentätigkeit und Telomerelänge nachzuforschen genannt wurde. Helazellen, die „Unsterbliches sind,“ enthalten Telomerase, der den Telomere verlängert und ermöglichen den Zellen sich zu teilen zu halten.

In den Experimenten führten Forscher in die Zelle ein Gen ein, das das luciferase genannt wurde (das Gen, das Feuer macht, fliegt Glühen), verbunden mit DNA. Luciferase, genannt ein Reportergen, dessen Standort in der Zelle durch seine Lumineszenz identifiziert wird, wurde nahe einem Telomere eingefügt. Seine Lumineszenz verglich mit der des Reporters, der an den internen Standorten des Chromosoms eingefügt wurde. Um zu prüfen wenn Telomerelänge das zum Schweigen bringende Gen beeinflußt, verlängerten die Forscher dann den Telomere durch Telomerase und überprüften Telomerepositionseffekt auf luciferase.

Die Ergebnisse zeigten, dass luciferase nahe dem Telomere 10mal weniger Lumineszenz produzierte, als luciferase an den internen Standorten im Chromosom fand. Die Erhöhung der Länge des Telomere erhöhte weiter TPE, mit dem Ergebnis zusätzlichen zwei auf 10fache Abnahme an der Lumineszenz. Diese Experimente zeigten, dass die Nähe eines Telomere zu einem Gen das Gen zum Schweigen bringt: wenn der Telomere verlängert wird und das Gen weiter entfernt von das kritische Ende des Telomere sich befindet, wird ihm sogar noch mehr zum Schweigen gebracht.

Telomerepositionseffekte und zelluläres Altern

Telomerepositionseffekt verschüttet Licht auf der Rolle von Telomere im zellulären Altern. Entsprechend einer einfachen und älteren Telomerehypothese des zellulären Alterns, haben alternde Zellen ein wesentliches Gen verloren, das sie sich teilen lässt. Durch Kontrast haben unsterbliche Zellen, einschließlich Krebszellen, diesen Verlust vermieden, weil sie Telomerasetätigkeit wiedergewonnen haben. Sie fahren fort, ihre telomeres beizubehalten und mit Zellteilung weiterzumachen.

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Das Bestehen des Telomerepositionierungseffektes in den menschlichen Zellen bietet ein anderes Szenario an, in dem es keinen Bedarf am Verlust eines Gens gibt, Zellen in Altern zu drücken. Es wird spekuliert, dass zum Beispiel wenn die Zelle jung und der Telomere lang ist, TPE „Alterngene“, die nahe dem Telomere sich befinden, aber weit weg von seinem Ende zum Schweigen bringt. Während die Zelle sich teilt und der Telomere verkürzt, würde ein „Alterngen“ mehr durch seine Position auf dem Telomere beeinflußt, wie es seine Nähe zum Ende des Telomere erhöht. In einer alten Zelle, in der der Telomere zu seiner abschließenden Länge verkürzt hat, werden die „Alterngene“ nicht mehr unterdrückt. Das Zum Schweigen bringen ist und die „aktivierten Alterngene“ ausgeschaltet.

Entsprechend TEA. Shay, Woodring und ihre Kollegen, J. Bauer und Dr. Ying Zou, sobald TPE in den menschlichen Zellen entdeckt worden ist, es eine Herausforderung gibt: zu Gene auf Chromosomen identifizieren „, deren Ausdruck durch Telomerelänge beeinflußt wird, um zu bestimmen ob TPE beeinflußt wirklich die Physiologie des Alterns oder des Krebses.“

Es wird dass bestimmte Proteine (Genprodukte), Affektzellverhalten auf unterschiedliche Arten, abhängig von dem Alter der Zelle gewusst. Die Gene, die diese Proteine regulieren, sind möglicherweise für Programmierungsvoralternänderungen in einer Zelle wichtig, bevor telomeres ihre abschließende Länge erreichen.

Nehmen Sie zum Beispiel eine Zelle, die seinen Energiestoffwechsel ändern muss, um Änderungen im hohen Alter zuzulassen. TPE, das das „Alterngen“ in Bezug auf eine Telomerelänge im Auge behält, veranlaßt Mobilisierung von Regulatorgen zu helfen, die erforderliche Änderung vorzunehmen, bevor der Telomere zu kurz ist.

Telomere, Telomerase und altersgebundene Krankheit

Zelluläres Altern trägt zu vielen Bedingungen in den älteren Personen bei. Die Haut knittert durch Verlust der Kollagenproduktion durch Hautzellen, die Funktion verloren haben, teils durch Schaden des freien Radikals DNA (Sonnenschaden) und Altern. Atherosclerose wird durch einen Verlust der Abteilungkapazität in den Zellen verursacht, die Blutgefäße zeichnen (endothelial Zellen). Dieses ergibt der Reihe nach die Überbelastung von Zellfaktoren, die das Risiko von atherosklerotischen Plaketten und von Blutgerinnseln erhöhen. Aktive Zellteilung ist auch in Erwiderung auf Verletzung wichtig. Zum Beispiel kann eine schädigende Leber, die aus überschüssigem Alkoholkonsum resultiert, zu Leberzirrhose führen. In dieser Bedingung konnte schnelle Zellteilung der normalen gesunden Leberzellen, in Erwiderung auf die Verletzung, schädigendes Gewebe ersetzen, indem sie arbeitende Leberzellen lieferte. Die Verkürzung von telomeres jedoch würde Leberzellreproduktion begrenzen und Gewebeerneuerung verhindern. Telomerase in die teilenden Leberzellen einführend, um den Telomere zu verlängern ausüben, würde TPE und ein Zum Schweigen bringen des „Alterngens,“ ununterbrochene Abteilung erlaubend, die möglicherweise Behandlung anbietet. Dieses wurde experimentell, in einem Mäusemodell der chronischen Leberverletzung gezeigt, in der die Einfügung des Telomerasegens in die verletzte Leber der Maus Zirrhose verhinderte.

Mögliche Therapien

Es wird gedacht, dass in den normalen menschlichen Organen mit einer Kapazität für Zellersatz, die Telomereuhr genügende Abteilungen für normales Wachstum, Reparatur und Wartung gewährt. Dieser Erstarrungspunkt ist nicht genug jedoch den zusätzlichen Zellreproduktionen zu ermöglichen, die während der chronischen Krankheit benötigt werden. Unter diesen Bedingungen wird eine mögliche Abhilfe möglicherweise gefunden, indem man die Lebensdauer von Gewebezellen, durch Telomerase erhöht. Eine andere Möglichkeit bezieht möglicherweise, Zellen von einem einzelnen zu nehmen, die Lebensdauer der Zellen durch Telomerase in vitro zu verlängern, und die mit ein Zellen in das Organ dann wieder einzuführen, das Hilfe erfordert. Die Entdeckung von TPE in den menschlichen Zellen stellt einen Mechanismus zu den kritischen Genen der Ruhe zur Verfügung und ändert das Muster des Zellverhaltens. Findenes dieses führt möglicherweise, um weiter zu erforschen, das die Geheimnisse des zellulären Alterns aufdeckt.


Hinweise

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