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Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift

LE Magazine im September 2002

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Osteoporose — Bisphosphonates

Bisphosphonates: Sicherheit und Wirksamkeit in der Behandlung und in der Verhinderung der Osteoporose.

Osteoporose beeinflußt mehr als 28 Million Amerikaner. Mit dem Aufkommen der zugänglichen und erschwinglichen Diagnostikstudien sind Bewusstsein und Anerkennung dieser Krankheit durch Patienten und Kliniker wachsend. Osteoporotic Brüche des Dorns und der Hüfte sind teuer und mit bedeutender Morbidität und Sterblichkeit verbunden. In den letzten zehn Jahren ist ein Anstieg von neuen antiosteoporotic Drogen beschriftet worden oder die Kennzeichnung durch die US Food and Drug Administration erwartet. Eine Klasse Mittel, die benutzt werden, um Osteoporose zu behandeln, ist die bisphosphonates, die Knochenaufnahme hemmen, eine Zunahme der Knochenmineraldichte verursachen und das Risiko von den zukünftigen Brüchen verringern, die durch das Altern, Östrogenmangel und Kortikosteroidgebrauch verursacht werden. Gesamt, sind bisphosphonates gezeigt worden, um ein starkes Sicherheits- und Erträglichkeitsprofil zu haben.

Arzt 2000 morgens Fam am 1. Mai; 61(9): 2731-6

Bisphosphonates: präklinische Aspekte und Gebrauch in der Osteoporose.

Bisphosphonates sind die synthetischen Mittel, die durch eine P-C-P Bindung gekennzeichnet werden. Sie haben eine starke Affinität zu den Kalziumphosphaten und folglich zum Entbeinen von Mineral. In vitro hemmen sie Bildung und Auflösung der letzteren. Viele der bisphosphonates hemmen Knochenaufnahme, die neuesten Mittel, die 10.000mal aktiver sind, als etidronate, erste Bisphosphonat beschrieb. Der antiresorbing Effekt ist, teils durch eine direkte Aktion auf den osteoclasts, teils durch die osteoblasts zellvermittelt, die ein Hemmnis der osteoclastic Einstellung produzieren. Wenn sie in den großen Mengen gegeben werden, können etwas bisphosphonates normale und ectopic Mineralisierung durch eine physikalisch-chemische Hemmung des Kristallwachstums auch hemmen. In der wachsenden Ratte wird die Hemmung der Aufnahme von einer Zunahme der intestinalen Absorption und von einer erhöhten Balance des Kalziums begleitet. Bisphosphonates verhindern auch verschiedene Arten der experimentellen Osteoporose, wie nach Immobilisierung, Ovariectomy, Orchidectomy, Verwaltung von Kortikosteroiden oder niedrige Kalziumdiät. Die P-C-P Bindung der bisphosphonates ist gegen enzymatische Hydrolyse vollständig beständig. Die bisphosphonates, die bis jetzt, wie etidronate, clodronate, Pamidronat und Alendronat studiert werden, werden unverändertes absorbiert, gespeichert und ausgeschieden. Die intestinale Absorption der bisphosphonates ist niedrig, zwischen 1% oder kleiner und 10% der Menge eingenommen. Die neueren bisphosphonates sind am untereren Ende der Skala. Die Absorption vermindert, wenn die Mittel mit Nahrung gegeben werden, besonders in Anwesenheit des Kalziums. Bisphosphonates werden schnell vom Plasma, von 20% bis 80% geklärt, die im Knochen niedergelegt werden und der Rest ausgeschieden im Urin. Im Knochen legen sie an den Standorten von Mineralisierung sowie unter den osteoclasts nieder. Im Gegensatz zu Plasma ist die Halbwertszeit im Knochen, teilweise solange die Halbwertszeit des Knochens sehr lang, in dem sie niedergelegt werden. In den Menschen werden bisphosphonates erfolgreich in den Krankheiten mit erhöhtem Knochenumsatz, wie Paget-’ s Krankheit, tumoural Knochenkrankheit sowie in der Osteoporose benutzt. Verschiedene bisphosphonates, wie Alendronat, clodronate, etidronate, ibandronate, Pamidronat und tiludronate, sind in der Osteoporose nachgeforscht worden. Alle hemmen Knochenverlust in den postmenopausalen Frauen und erhöhen Knochenmass. Außerdem sind bisphosphonates auch effektiv, wenn sie Knochenverlust bei den Kortikosteroid-behandelten und bei stillgestellten Patienten verhindern. Der Effekt auf die Rate von Brüchen ist vor kurzem für Alendronat nachgewiesen worden. In den Menschen hängen die nachteiligen Wirkungen nach dem Mittel und der Menge ab, die gegeben werden. Für etidronate praktisch ist die einzige nachteilige Wirkung eine Hemmung von Mineralisierung. Die Aminoderivate verursachen während eines Zeitraums von zwei bis drei Tagen ein Syndrom mit Fieber, das einen Similitude mit einer Akutphasereaktion zeigt. Die stärkeren Mittel können gastro-intestinale Störungen, manchmal Oesophagitis verursachen, wenn sie mündlich gegeben werden. Bisphosphonates sind ein wichtiger Zusatz zu den therapeutischen Möglichkeiten in der Verhinderung und Behandlung der Osteoporose.

Ann Med Feb 1997; 29(1): 55-62

Osteoporose - Beweis basierte Therapie.

Osteoporosetherapie ist umstritten in der Vergangenheit besprochen worden. Mittlerweile sind einige therapeutische Wahlen, zum von Brüchen zu verhindern für diese Krankheit verfügbar. In Bezug auf nachgewiesenen Bruchnutzen jedoch schwankt die Qualität des Beweises von randomisierten und Kontrollklinischen studien im Wesentlichen unter Therapien. Von der systematischen Forschung ist der beste externe Beweis für eine Ergänzung mit Kalzium und Vitamin D und eine Therapie mit den bisphosphonates Alendronat oder risedronate sowie das SERM Raloxifen verfügbar. Für andere therapeutische Mittel mögen Sie Fluoride, Stoffwechselprodukte des Vitamins D, Calcitonin und etidronate die Qualität des Beweises ist viel niedriger. Bis jetzt gibt es keinen Beweis für andere pharmazeutische Therapien. Hüftenschutze sind in der Verhinderung von Hüftenbrüchen effektiv.

Z Gastroenterol Apr 2002; 40 Ergänzungs-1:57 - 61

Bisphosphonat-Therapie in der Osteoporose. Hemmung der trabecular Perforierung durch aminobisphosphonate.

Nach langjährige Erfahrung mit bisophosphonates in der Behandlung von “ Tumor Osteopathy ” und Paget-’ s Krankheit, sind diese Substanzen jetzt auch für Gebrauch in der Behandlung der Osteoporose genehmigt worden. Wegen ihrer hohen Affinität für Kalzium-hydroxyapatite, werden die bisphosphonates in der knöchernen Oberfläche niedergelegt, und die aminobisphosphonates üben ihren Effekt am Standort der aktiven Aufnahme über direkte Hemmung von aktiven osteoclasts aus. Infolge dieser Hemmung der osteoclastic Knochenaufnahme, wird trabecular Perforierung verringert und während des Knochens, der durch die Tätigkeit der osteoblasts umgestaltet, tritt boneformation auf. Zusätzlich zu einer Zunahme der Knochendichte, sind etidronate und Alendronat gezeigt worden, um vertebrale Brüche bei Patienten mit Osteoporose zu hemmen. Darüber hinaus bei Patienten mit bereits existierenden Brüchen, ist Alendronat gleichzeitig in der Lage das Vorkommen von Brüchen des Schenkelhalses zu senken. Mit richtiger Verwaltung können die verbundenen gelegentlichen gastro-intestinalen Nebenwirkungen vermieden werden. Die Einleitung von bisphosphonates in die Behandlung der Osteoporose ist bestimmt eine Bereicherung des therapeutischen Spektrums in Verbindung mit der grundlegenden Behandlung, die Kalzium, Vitamin D, Diät und körperliche Maße enthält.

Fortschr MED 1997 am 20. Oktober; 115(29): 37-42

Bisphosphonates: vom Labor zur Klinik und zur Rückseite wieder.

Bisphosphonates (BPs) verwendet, wie alle Hemmnisse der Knochenaufnahme zwei phosphonate Gruppen enthalten, die zu einem einzelnen Kohlenstoffatom befestigt werden, eine “ P-C-P ” Struktur bildend. Die bisphosphonates sind deshalb stabile Entsprechungen von natürlich vorkommenden Pyrophosphat-enthaltenen Mitteln, das jetzt hilft, ihre intrazellulären sowie ihre extrazellularen Modi der Aktion zu erklären. Bisphosphonates adsorbieren, um Mineral zu entbeinen und Knochenaufnahme zu hemmen. Der Modus der Aktion von bisphosphonates wurde ursprünglich physikalisch-chemischen Effekten auf hydroxyapatite Kristalle zugeschrieben, aber es ist allmählich klar geworden, dass zelluläre Effekte beteiligt auch sein müssen. Die markierten Strukturtätigkeits-Verhältnisse, die unter komplexeren Mitteln beobachtet werden, zeigen an, dass der Pharmacophore, der für maximale Tätigkeit erfordert wird nicht nur, nach der Bisphosphonat-Hälfte aber auch von den Hauptmerkmalen z.B. Stickstoffersatz in den Alkyl- oder heterozyklischen Seitenketten abhängt. Einige bisphosphonates (z.B., etidronate, clodronate, Pamidronat, Alendronat, tiludronate, risedronate und ibandronate) werden als effektive Behandlungen in den klinischen Störungen wie Paget-’ s Krankheit von Knochen-, Myeloma- und Knochenmetastasen hergestellt. Bisphosphonates sind auch jetzt als erfolgreiche antiresorptive Mittel für die Verhinderung und die Behandlung der Osteoporose gut eingerichtet. Insbesondere werden etidronate und Alendronat als Therapien in vielen Ländern genehmigt, und beide können Knochenmasse erhöhen und eine Reduzierung in der Bruchrate zur ungefähr Hälfte der Steuerrate am Dorn, an der Hüfte und an anderen Standorten in den postmenopausalen Frauen produzieren. Zusätzlich zur Hemmung von osteoclasts, trägt die Fähigkeit möglicherweise von bisphosphonates, die Aktivierungsfrequenz und die Geburtenziffern von neuen Knochenumgestaltungseinheiten zu verringern, und osteon Mineralisierung vielleicht zu erhöhen, auch zur Reduzierung in den Brüchen bei. Die klinische Pharmakologie von bisphosphonates wird durch niedrige intestinale Absorption, aber in hohem Grade selektive Lokolisierung und Zurückhalten im Knochen gekennzeichnet. Bedeutende Nebenwirkungen sind minimal. Aktuelle Ausgaben mit bisphosphonates umfassen die Einleitung von neuen Mitteln, die Wahl der therapeutischen Regierung (z.B., der Gebrauch von zeitweiliger Dosierung eher als ununterbrochen), das intravenös gegen orale Therapie, die optimale Therapiedauer, die Kombination mit anderen Drogen und Ausdehnung ihres Gebrauches zu anderen Bedingungen, einschließlich Steroid-verbundene Osteoporose, männliche Osteoporose, Arthritis und osteopenic Störungen in der Kindheit. Bisphosphonates hemmen Knochenaufnahme, durch selektiv aufgenommen werden und adsorbiert werden zu den Mineraloberflächen im Knochen, in dem sie die Aktion von osteoclasts behindern. Es ist wahrscheinlich, dass bisphosphonates durch osteoclasts internalisiert werden und spezifische biochemische Prozesse behindern und Apoptosis verursachen. Die molekularen Mechanismen, durch die diese Effekte bewerkstelligt werden, werden klarer. Neue Studien zeigen, dass bisphosphonates in mindestens zwei Gruppen mit verschiedenen Modi der Aktion klassifiziert werden können. Bisphosphonates, die nah Pyrophosphat ähneln (wie clodronate und etidronate) kann in nonhydrolysable Entsprechungen von Atp metabolisch enthalten werden, die möglicherweise Atp-abhängige intrazelluläre Enzyme hemmen. Die stärkeren, nitrogenhaltigeren bisphosphonates (wie Pamidronat, Alendronat, risedronate und ibandronate) werden nicht umgewandelt, auf diese Art aber können die Enzyme der mevalonate Bahn hemmen, dadurch verhindert man die Biosynthese von isoprenoid Mitteln, die für die nach-Übersetzungsänderung von kleinem GTPases wesentlich sind. Die Hemmung von Protein prenylation und die Unterbrechung der Funktion von diesen befestigen regelnde Proteine erklärt den Verlust der osteoclast Tätigkeit und Induktion von Apoptosis. Diese verschiedenen Modi der Aktion erklärten möglicherweise subtile Unterschiede zwischen Mitteln im Hinblick auf ihre klinischen Effekte. Als schlußfolgerung werden bisphosphonates jetzt als wichtige Klasse Drogen für die Behandlung von Knochenkrankheiten hergestellt, und ihr Modus der Aktion wird entwirrt. Infolgedessen ist ihr volles therapeutisches Potenzial allmählich.

Knochen Jul 1999; 25(1): 97-106

Ununterbrochene Therapie mit Pamidronat, starkes Bisphosphonat, in der postmenopausal Osteoporose.

Es gibt einen Bedarf an den effektiven und annehmbaren Therapien für postmenopausal Osteoporose. Die bisphosphonates sind in dieser Rolle viel versprechend, aber die Effekte der starken bisphosphonates in hergestellter Osteoporose sind nicht noch berichtet worden. Wir führten ein 2 Jahr, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Versuch von Pamidronat (150 mg/Tag) in 48 postmenopausal osteoporotic Frauen durch. Entbeinen Sie Mineraldichte des Ganzkörper-, lumbalen Dorns und proximales Schenkelbein wurde alle sechs Monate durch absorptiometry den Doppelenergieröntgenstrahl gemessen. Entbeinen Sie die Mineraldichte, die nach und nach des Ganzkörper erhöht wird (1,9 +/- 0,7%; P < 0,01), lumbaler Dorn (7,0 +/- 1,0%; P < 0,0001)und Schenkeltrochanter (5,4 +/- 1,3%; P < 0,001) in den Themen änderte das Empfangen von Pamidronat, aber erheblich nicht in denen, die Placebo empfangen. Es gab bedeutende Abnahmen an der Knochendichte am Schenkeldreieck des halses (P < 0,02) und Bezirk ’ s (P < 0,01) in den Themen, die Placebo nehmen, das nicht in der Pamidronat-Gruppe auftrat. Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren an allen Standorten (0,0001 < P < 0,05) ausgenommen Bezirk ’ s Dreieck bedeutend. Vertebrale Bruchrate war 13/100 geduldiges Jahr in der Pamidronat-Gruppe und 24/100 geduldiges Jahr in denen, die Placebo empfangen (P = 0,07), und es gab eine unbedeutende Tendenz in Richtung zum Höhenverlust, der kleiner in denen ist, die Pamidronat empfangen (P = 0,16). Es wird geschlossen, dass Pamidronat eine effektive Therapie in der postmenopausal Osteoporose ist.

J Clin Endocrinol Metab Dezember 1994; 79(6): 1595-9


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