Verlängerung der Lebensdauers-Hautpflege-Verkauf

Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift

LE Magazine im Oktober 2003
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Arthritis

Licofelone (ML-3000), ein Doppelhemmnis von Lipoxygenase 5 und cyclooxygenase, verringert das Niveau von Knorpel chondrocyte Tod in vivo in der experimentellen Hundearthrose: Hemmung von pro-apoptotic Faktoren.
ZIEL: Zu in vivo therapeutische Wirksamkeit von licofelone, von neuen wettbewerbsfähigen Doppelhemmnis von Lipoxygenase 5 (5-LOX) und von cyclooxygenase (COX) in chondrocyte Tod im Hunde- Ligament transection Modell der Arthrose (OA) auswerten, und seinen Effekt auf die Faktoren mit einbezogen in das apoptotic Phänomen d.h. caspase-3, COX-2 und durch Induktion erhältlicher Stickstoffmonoxid Synthase (iNOS) erforschen. METHODEN: Knorpelexemplare wurden von drei Versuchsgruppen Hunden erhalten: Gruppieren Sie 1, die Hunde, die der Einteilung des vorhergehenden Kreuzbands des rechten Knies unterworfen werden und gegebene Placebobehandlung; Gruppen 2 und 3, bearbeitete Hunde, die orales mit licofelone (2,5 oder 5,0 mg/kg/Tag, beziehungsweise) für acht Wochen bekamen, die sofort nach Chirurgie beginnen. Alle Hunde waren getötetes acht Wochen postsurgery. Das Knorpelniveau von chondrocyte Tod wurde durch TUNEL-Reaktion ermittelt. Knorpelverteilung von caspase-3, von COX-2 und von iNOS wurde durch Immunohistochemistry unter Verwendung der spezifischen Antikörper dokumentiert, und andere Niveaus wurden durch morphometrische Analyse quantitativ bestimmt. ERGEBNISSE: In den Knorpelexemplaren vom Placebo, das behandelt wird, verfolgt viele chondrocytes in den oberflächlichen Schichten befleckt positiv für TUNEL-Reaktion. Behandlung mit therapeutischen Konzentrationen von licofelone (2,5 und 5,0 mg/kg/Tag) verringerte deutlich das Niveau von chondrocyte Apoptosis auf dem gleichen Umfang in beiden therapeutischen Gruppen (p < 0,0001, p < 0,002, beziehungsweise). In diesen Gruppen wurden die Niveaus von caspase-3, COX-2 und iNOS im Knorpel von beiden Condyles und von Hochebenen auch erheblich (p < 0,0001, p < 0,0001, p < 0,0002, beziehungsweise) verglichen mit der Gruppe des Steuer (Placebo) verringert. SCHLUSSFOLGERUNG: Licofelone ist eine effektive Behandlung in vivo, fähig zur Verringerung des Niveaus OA-chondrocyte Todes. Dieser Effekt wird wahrscheinlich durch eine Abnahme am Niveau der Tätigkeit caspase-3 vermittelt, das möglicherweise mit der verringerten Produktion von zwei bedeutenden Faktoren zusammenhängt, die in chondrocyte Apoptosis mit einbezogen werden, KEINEN und in Prostaglandin E2. Diese Ergebnisse erklären möglicherweise einige der Mechanismen, durch die licofelone die Weiterentwicklung experimentellen OA verringert.

J Rheumatol. Jul 2002; 29(7): 1446-53.

Differenziale Regelung des Prostaglandins E2 und der Produktion des Thromboxane A2 in den menschlichen Monozyten: Auswirkungen für den Gebrauch cyclooxygenase Hemmnisse.
Es gibt ein autocrine Verhältnis zwischen eicosanoid und Cytokinesynthese, mit dem Verhältnis des Prostaglandins E2 (PGE2) /thromboxane A2 (TXA2) seiend einer der bestimmenden Faktoren des Niveaus der Cytokinesynthese. In den Monozyten scheint Tätigkeit cyclooxygenase Typs 1 (COX-1), Produktion TXA2 zu bevorzugen und Tätigkeit COX-2 scheint, Produktion PGE2 zu bevorzugen. Dieses hat zu Vermutung betreffend mögliche Verknüpfung von COX-Isozymen mit PGE- und TXA-Synthase geführt. Wir haben die Kinetik der Synthese PGE2 und TXA2 unter Bedingungen studiert, die auf COX-1 oder Tätigkeit -2 beruhen. Mit kleinen Mengen des endogen erzeugten Prostaglandins H2 (PGH2), war Synthese TXA2 größer als PGE2. Mit größeren Mengen endogen erzeugten PGH2, war Synthese PGE2 größer als TXA2. Auch TXA-Synthase wurde bei niedrigeren Substratkonzentrationen als PGE-Synthase gesättigt. Dieses Muster wurde ungeachtet beobachtet, ob PGH2 durch COX-1 oder COX-2 produziert wurde, oder ob es direkt addiert wurde. Außerdem war die Hemmung von eicosanoid Produktion durch die Aktion von Drogen der nichtsteroidalen Antirheumatika oder durch die Verhinderung der Induktion COX-2 mit dem p38 Mitogen-aktivierten Kinasehemmnis SKF86002 für PGE2 als für TXA2 größer. Es wird vorgeschlagen, dass verschiedene Kinetik von PGE-Synthase und VON TXA-Synthase die Muster der Produktion dieser eicosanoids in den Monozyten unter einer Vielzahl von experimentellen Bedingungen erklären. Diese Eigenschaften stellen eine alternative Erklärung zur Begriffsverknüpfung zur verfügung, oder Zersplitterung von COX-1 oder von -2 mit den jeweiligen Terminalsynthases und dieses therapeutisch verursachte Änderungen in eicosanoid Verhältnissen in Richtung zur Vorherrschaft von TXA2 hat möglicherweise unerwünschte Effekte in der langfristigen entzündungshemmenden und antiarthritischen Therapie.

J Immunol. 2000 am 1. August; 165(3): 1605-11

Thromboxane A2 verursacht leukotriene B4 Synthese, die der Reihe nach Neutrophil diapedesis über Aktivierung der CD 18 vermittelt.
Vorhergehende Studien haben dass Tat B4 des Thromboxane (Tx) und des leukotriene (LT) synergistisch angezeigt, um Adhäsion des Neutrophil (PMN) im Microvasculature zu verursachen. Diese Studie erforscht die Fähigkeit von Tx, Synthese LTB4 zu verursachen, die dann zu Aktivierung von PMN und von endothelial Adhäsionsempfängern führt. Tx-mimisch (U46619, 1 microgram/ml) wurde in die abgeschliffenen Hautkammern verwaltet, die auf die Rückseiten von Kaninchen gesetzt wurden (n = 6). Nach drei Stunden wurde LTB4 in der Blasenflüssigkeit bei 385 pg/ml, ein Wert höher als planiert in salzig-behandelten Blasen, 10 pg/ml synthetisiert (P weniger als 0,05). Das Folgen der Generation LTB4 Tx-mimisch wurde (P weniger als 0,05, r = 0,70) mit Neutrophil diapedesis aufeinander bezogen. Diese berechneten 645 PMN/mm3, bewertet höher als salzige Werte von 20 PMN/mm3 (P weniger als 0,05). Behandlung des Intravenous (iv) anderer Kaninchen (n = 4) mit dem Lipoxygenasehemmnis diethylcarbamazine bei 60 mg/kg, gefolgt von 40 mg/kg/hr, verhinderte Tx-mimisch-bedingte Synthese LTB4 (10 pg/ml) und diapedesis (19 PMN/mm3) (beide P weniger als 0,05). Intravenöse Behandlung von dennoch andere Kaninchen (n = 4) mit dem monoklonalen Antikörper R 15,7 der AntiCD 18 bei 1 mg/kg schaffte Tx-bedingtes diapedesis ab (3 PMN/mm3) (P weniger als 0,05). Demgegenüber Kommunalverwaltung von 3 ng des Proteinsynthese-Hemmnisaktinomycins D, Ausdruck von endothelial Adhäsionsproteinen verhindern, begrenztes TNF- aber nicht Tx-bedingtes diapedesis. Die Daten zeigen an, dass Tx-bedingtes diapedesis durch die Generation von LTB4 und die Aktivierung von Neutrophil CD 18 aber von nicht endothelial Adhäsionsproteinen vermittelt wird.

Microvasc Res. Mai 1991; 41(3): 367-75

Anti-Cytokinetherapie in der chronischen destruktiven Arthritis.
Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und interleukin-1 (IL-1) werden Meister-als cytokines in der chronischen, destruktiven Arthritis betrachtet. Therapeutische Ansätze bei Patienten der rheumatoiden Arthritis (RA) haben bis jetzt sich hauptsächlich auf TNF konzentriert, das ein bedeutender entzündlicher Vermittler im RA und in einem starken Veranlasser von IL-1 ist; anti--TNF Therapie zeigt große Wirksamkeit in den RA-Patienten. Jedoch ist es nicht bei allen Patienten effektiv, noch steuert es völlig den arthritischen Prozess in betroffenen Gelenken von guten Beantwortern. Verwiesene Therapie für IL-1, mit Antagonisten des Empfängers IL-1, verringert hauptsächlich Abnutzungen und ist am Rand entzündungshemmend. Es ist bis jetzt unklar, ob der begrenzte Effekt dem RA-Prozess entsprechend ist oder mit dem suboptimalen Blockieren von IL-1 verbunden. Analyse von Cytokinemustern in den frühen synovial Biopsien von RA-Patienten deckt eine markierte Uneinheitlichkeit, mit dem variablen Beflecken von TNF und von IL-1 auf, die Beta ist, hinweisend von der TNF-unabhängigen Produktion IL-1 bei mindestens einigen Patienten. Beweis für diese Bahn tauchte von den experimentellen arthritises in den Nagetieren auf und wird in diesem Bericht zusammengefasst. Wenn Elemente der Modelle auf den arthritischen Prozess bei RA-Patienten zutreffen, ist es notwendig, IL-1 zu blockieren, das zusätzlich zu TNF Beta ist.

Arthritis Res. 2001; 3(1): 18-26. Epub 2000 am 10. November

Ex vivo in-vitrohemmung von Lipopolysaccharide regte Tumornekrosenfaktoralpha und Betaabsonderung interleukin-1 im menschlichen Vollblut durch extractum urticae dioicae foliorum an.
Ein Auszug von Urtica dioica Folium (Identifikation 23, Rheuma-Hek), positiv in vitro einzeln dargestellt für ergänzende Therapie von rheumatischen Krankheiten und mit bekannten Effekten in der teilweisen Hemmung der Prostaglandin- und leukotrienesynthese, wurde in Bezug auf Effekte des Auszuges auf die angeregte Absonderung des Lipopolysaccharide (LANGSPIELPLATTEN) von proinflammatory cytokines im menschlichen Vollblut von gesunden Freiwilligen nachgeforscht. Im benutzten Probensystem, regten LANGSPIELPLATTEN menschliches Vollblut zeigten eine gerade Zunahme des Tumornekrosenfaktoralphas (TNF-Alpha) und der erreichenden maximalen Konzentrationen der Beta (IL-1 Beta) Absonderung interleukin-1 innerhalb 24 Stunden einer Hochebene folgend und gering schätzen Abnahme bis 65 Stunden, beziehungsweise an. Die Konzentrationen dieser cytokines wurden stark positiv mit der Anzahl von Monozyten/Makrophagen jedes Freiwilligen aufeinander bezogen. TNF-Alpha und Betakonzentration IL-1, nachdem LANGSPIELPLATTEN-Anregung erheblich durch gleichzeitig gegebene Identifikation 23 in einer ausschließlich mengenabhängigen Art verringert wurde. Zur Zeit 24 Stunden wurden diese Cytokinekonzentrationen um 50,8% und 99,7% beziehungsweise unter Verwendung der höchsten Probenkonzentration des Tests Identifikation 23 von 5 mg/ml verringert (p < 0,001). Nach 65 Stunden war die entsprechende Hemmung 38,9% und 99,9%, beziehungsweise (p < 0,001). Andererseits zeigte Identifikation 23, keine Hemmung aber regte Absonderung IL-6 in Ermangelung von LANGSPIELPLATTEN allein an. Gleichzeitig gegebene LANGSPIELPLATTEN und Identifikation 23 ergaben keine weiterere Zunahme. Im Gegensatz zu beschriebenen Effekten auf Arachidonsäurekaskade in vitro, beeinflußten geprüfte Säurederivate und Flavonoide des Urtica dioica Phenolkohlenstoffs wie Koffeinapfelsäure, Koffeinsäure, Chlorogensäure, Quercetin und Rutin nicht LANGSPIELPLATTEN angeregtes TNF-Alpha, Absonderung Beta IL-1 und IL-6 in geprüften Konzentrationen bis zu 5 x 10 (- 5) Mol/l. Diese weiteren Ergebnisse auf dem pharmakologischen Mechanismus der Aktion von Urticae-dioica Folia erklären möglicherweise die positiven Effekte dieses Auszuges in der Behandlung von rheumatischen Krankheiten.

Arzneimittelforschung. Apr 1996; 46(4): 389-94

Pflanzenauszüge von stechender Nessel (Urtica dioica), eine Antirheumatikaabhilfe, hemmen den proinflammatory Übertragungsfaktor N-Düngung-kappaB.
Aktivierung des Übertragungsfaktors N-Düngung-kappaB wird in einigen chronischen Entzündungskrankheiten erhöht und ist für den erhöhten Ausdruck vieler proinflammatory Genprodukte verantwortlich. Auszüge von den Blättern der stechenden Nessel (Urtica dioica) werden als entzündungshemmende Abhilfen in der rheumatoiden Arthritis benutzt. Standardisierte Vorbereitungen dieser Auszüge (IDS23) unterdrücken Cytokineproduktion, aber ihren Modus der Aktion bleibt unklar. Hier zeigen wir, dass Behandlung von verschiedenen Zellen mit IDS23 Aktivierung stark N-Düngung-kappaB hemmt. Ein hemmender Effekt wurde in Erwiderung auf einige Anregungen beobachtet und vorschlug, dass IDS23 eine allgemeine Bahn N-Düngung-kappaB unterdrückte. Hemmung der Aktivierung N-Düngung-kappaB durch IDS23 wurde nicht durch eine direkte Änderung von DNA-Schwergängigkeit, aber eher vermittelt, indem man Verminderung seines hemmenden Untereinheitsc$ikappab-alphas verhinderte. Unsere Ergebnisse schlägt vor, dass der Teil möglicherweise des entzündungshemmenden Effektes des Urticaauszuges seinem hemmenden Effekt auf Aktivierung N-Düngung-kappaB zugeschrieben wird.

FEBS Lett. 1999 am 8. Januar; 442(1): 89-94

Effekte der neuen stechenden Nessel Antirheumatikaabhilfe-Hox-Alphas-ein treiben Auszug-auf Matrixmetalloproteinasen in den menschlichen chondrocytes in vitro Blätter.
Entzündliche gemeinsame Krankheiten werden durch erhöhte Verminderung der extrazellulären Matrix gekennzeichnet, die überwiegend durch cytokine-angeregtes upregulation des Ausdrucks der Matrixmetalloproteinase (MMP) vermittelt wird. Außer Tumornekrosenfaktoralpha (TNF-Alpha), ist Beta- interleukin-1 (IL-1 Beta) produziert durch Gelenkchondrocytes und synovial Makrophagen, der wichtigste Cytokine, der MMP-Ausdruck unter entzündlichen Bedingungen anregt. Blockade dieser zwei cytokines und ihre abwärts gerichteten Effektoren sind passende molekulare Ziele der Antirheumatikatherapie. Hox-Alpha ist ein neuer Blattauszug der stechenden Nessel (Urtica dioica/Urtica urens), der für Behandlung von rheumatischen Krankheiten benutzt wird. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung war, die Effekte von Hox-Alpha und von monosubstance 13-HOTrE (Säure 13-Hydroxyoctadecatrienic) auf den Ausdruck von Proteinen der Matrix metalloproteinase-1, -3 und -9 (MMP-1, -3, -9) zu erklären. Menschliche chondrocytes wurden auf Art-II-überzogenen Petrischalen des Kollagens gezüchtet, ausgesetzt IL-1beta und behandelt mit oder ohne Hox-Alpha und 13-HOTrE. Eine genaue Analyse nach Immunofluoreszenzmikroskopie und Westfleckanalyse zeigten, dass Hox-Alpha und 13-HOTrE erheblich IL-1beta-induced Ausdruck der Matrix metalloproteinase-1 unterdrückten, -3 und -9 Proteine auf den chondrocytes in vitro. Das Potenzial von Hox-Alpha und von 13-HOTrE, den Ausdruck von Matrixmetalloproteinasen zu unterdrücken erklärt möglicherweise die klinische Wirksamkeit von Blattauszügen der stechenden Nessel in der Behandlung der rheumatoider Arthritis. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass das monosubstance 13-HOTrE ist eine der aktiveren entzündungshemmenden Substanzen in Hox-Alpha, ist und dass Hox-Alpha eine viel versprechende Abhilfe für Therapie von entzündlichen gemeinsamen Krankheiten möglicherweise.

Histol Histopathol. Apr 2002; 17(2): 477-85

Mund-aspirin und Ibuprofen erhöhen cytokine-bedingte Synthese von Beta IL-1 und des Tumornekrosenfaktoralphas ex vivo.
Wir forschten den Effekt von Mund-aspirin und von Ibuprofen auf die ex vivo Synthese des Alphas interleukin-1 (Alpha IL-1) nach, Beta IL-1, von IL-2, von IL-6, von Tumornekrosenfaktoralpha (TNF) und von Kolonie-anregendem Faktor des Granulocytemakrophagen (GM-CSF) von durch angeregte einkernige Zellen des Zusatzbluts (PBMC) von den gesunden Freiwilligen. Sieben Freiwillige nahmen 325 mg von aspirin täglich für 14 Tage. Drei Wochen, nach dem Ende von aspirin-Medikation, ex vivo, war IL-1 Beta- und TNF-Synthese, die durch exogenes Alpha IL-1 verursacht wurde, mit Voraspirin den Wert verglichen erhöhtes dreifaches (P = 0,01 und P = 0,005, beziehungsweise). Unter Verwendung des Lipopolysaccharide (LANGSPIELPLATTEN) als Anregung, wurde kein Einfluss von Mund-aspirin beobachtet. Die Zunahme der Cytokinesynthese entsprach nicht verringerte Synthese des Prostaglandins E2 (PGE2). Sieben Wochen nach Unterbrechung von aspirin, gingen Cytokine und Produktion PGE-2 zu Voraspirin-Niveaus zurück. Andere sieben Freiwillige nahmen 200 mg der Ibuprofentageszeitung für 12 Tage. Wieder, gab es keinen Effekt auf Epidermidis-bedingte Cytokine Synthese der LANGSPIELPLATTEN oder Staphylokokke. Jedoch wurde Alpha-bedingte Synthese IL-1 von Beta IL-1 zu einer einzelnen Mittelzunahme von 538% (P < 0,001) erhöht und Synthese von TNF wurde bis 270% (P < 0,001) am Ende der Ibuprofenmedikation und zwei Wochen nach Unterbrechung des Ibuprofens erhöht. Es gab parallele Zunahmen PGE2 und beide gingen zu ihren Voribuprofenniveaus fünf Wochen zurück, nachdem sie gestoppt hatten. Obgleich Hemmnisse der Zyklooxygenase PGE2-mediated Symptome wie Fieber und Schmerz abstumpfen, stellen wir fest, dass kurzfristig entweder von aspirin oder von den Ibuprofenergebnissen in einer „Rückstoß“ Zunahme der cytokine-bedingten Cytokinesynthese verwenden Sie, die nicht in den Langspielplatte-bedingten cytokines beobachtet wird.

Immunologie. Feb 1996; 87(2): 264-70

Mechanismus der Hemmung des Lipoxygenase 5 durch acetyl-11-keto-beta-boswellic Säure.
Die Bildung von 5 Produkten des Lipoxygenase (EC 1.13.11.34) vom endogenen Substrat durch intakte Ratte neutrophilic Granulocytes und von der exogenen Arachidonsäure durch Ratte Granulocyte 105.000 supernatants x g und Affinität Chromatographie-gereinigtes menschliches Lipoxygenase der Leukozyte 5 wurde durch acetyl-11-keto-beta-boswellic Säure gehemmt (Werte IC50 von microM 1,5 microM, 8 und microM 16 beziehungsweise). Wenn andere pentazyklische Triterpene die Funktion Keton-11 und/oder die Karboxyl- Funktion ermangeln, auf Ring A (z.B., Amyrin und ursolic Säure), wurde keine Hemmung des Lipoxygenase 5 beobachtet. Das Vorhandensein der noninhibitory pentazyklischen Triterpene in den intakten Zellen und im zellfreien System verursachte eine konzentrationsabhängige Umkehrung der Hemmung des Lipoxygenase 5 durch acetyl-11-keto-beta-boswellic Säure, während die hemmenden Aktionen von 5 Lipoxygenasehemmnissen von den verschiedenen chemischen Klassen (MK-886, L-739,010, ZM-230,487 und nordihydroguaiaretike Säure) nicht geändert wurden. Die Hemmung durch acetyl-11-keto-beta-boswellic Säure und der Antagonismus durch noninhibitory pentazyklische Triterpene lagen nicht an den unspezifischen lipophilen Interaktionen, weil lipophiler Vierring (Cholesterin, Kortison und Testosteron) weder hemmte die Tätigkeit des Lipoxygenase 5 noch bekämpfte die hemmende Aktion von acetyl-11-keto-beta-boswellic Säure zusammensetzt. Deshalb stellen wir fest, dass acetyl-11-keto-beta-boswellic Säure direkt nach dem Enzym des Lipoxygenase 5 an einem selektiven Standort für pentazyklische Triterpene handelt, der zu der Archidonatssubstratbindungsstelle unterschiedlich ist.

Mol Pharmacol. Jun 1995; 47(6): 1212-6

Hemmung der Prostaglandin- und leukotrienebiosynthese durch gingerols und diarylheptanoids.
Die Rhizome von Zingiber officinale (Ingwer) und von Alpinia officinarum enthalten starke Hemmnisse gegen biosynthesizing Enzym des Prostaglandins (SEITEN-Synthetase). Gingerols und diarylhepatanoids wurden als aktive Mittel identifiziert. Ihr möglicher Mechanismus der Aktion, die von den Strukturen von aktiven Mitteln abgeleitet wurde, zeigte, dass die Hemmnisse auch gegen Lipoxygenase des Archidonats 5 aktiv sein würden, ein Enzym von leukotriene (LT) Biosynthese an. Dieses wurde überprüft, indem man ihre hemmenden Effekte auf das Lipoxygenase 5 prüfte, das aus Zellen RBL-1 vorbereitet wird. Ein diarylheptanoid mit Benzkatechingruppe war das aktivste Mittel gegen Lipoxygenase 5, während yakuchinone A gegen SEITEN-Synthetase das aktivste war.

Chem Pharm Stier (Tokyo). Feb 1992; 40(2): 387-91.

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