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Zusammenfassungen

LE Magazine im Januar 2006
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I3C

Molekulare Ziele und krebsbekämpfendes Potenzial von indole-3-carbinol und von seinen Ableitungen.

Indole-3-carbinol (I3C) wird von Familienangehöriger Cruciferae und von den besonders Mitgliedern der Klasse Kohl produziert (z.B., Kohl, Rettiche, Blumenkohl, Brokkoli, Rosenkohl und daikon). Unter säurehaltigen Bedingungen wird 13C in eine Reihe Oligomere Produkte (unter welchen 3,3' - diindolylmethane ist ein Hauptteil), wahrscheinlich verantwortlich für seine biologischen Effekte in vivo umgewandelt. In vitro ist 13C gezeigt worden, um die starke Verbreitung von verschiedenen Tumorzellen einschließlich Brustkrebs, Prostatakrebs, endometrial Krebs, Darmkrebs und leukämische Zellen zu unterdrücken; verursachen Sie G1-/Sfestnahme des Zellzyklus, und verursachen Sie Apoptosis. Die Zellzyklusfestnahme bezieht downregulation von cyclin D1, cyclin E, cyclin- abhängige Kinase (CDK) 2, CDK4 und CDK6 und upregulation von p15, von p21 und von p27 mit ein. Apoptosis durch I3C bezieht downregulation antiapoptotic Genprodukte, einschließlich Bcl-2, Bcl-XL, survivin, Hemmnis-vonApoptosisprotein (IAP), X Chromosom-verbundenen IAP (XIAP) und hemmendes Protein des Fas-verbundenen Enzyms des Todesgebietes Protein ähnlichen interleukin-1-beta-converting mit ein (LEICHTER SCHLAG); upregulation des proapoptotic Proteins Bax; Freigabe micochondrial Zellfarbstoffs C; und Aktivierung von caspase-9 und von caspase-3. Dieses Mittel hemmt die Aktivierung von verschiedenen Übertragungsfaktoren einschließlich Kern- Faktor-kappaB, SP1, Östrogenempfänger, Androgenempfänger und Kern-factor-E2-related Faktor 2 (Nrf2). Dieses Indol ermöglicht die Effekte Tumornekrose Faktor-bedingten apoptosis-Veranlassungsligand (SPUR) durch Induktion von Todesrezeptoren und synergiert mit chemotherapeutischen Mitteln durch downregulation des P-Glucoproteids (PGP). In vivo wurde I3C gefunden, um starkes chemopreventive hormonal-abhängige Krebse wie Brust und Gebärmutterhalskrebs zu vertreten. Diese Effekte werden durch seine Fähigkeit, Apoptosis zu verursachen, DNA-Karzinogenadduktbildung zu hemmen vermittelt, und frei-radikale Produktion zu unterdrücken, regen Sie Hydroxylierung 2 von estradiol an, hemmen Sie Invasion und Angiogenesis. Zahlreiche Studien haben angezeigt, dass I3C auch eine starke hepatoprotective Tätigkeit gegen verschiedene Karzinogene hat. Anfangsklinische studien in den Frauen haben gezeigt, dass I3C ein viel versprechendes Mittel gegen Brust und Gebärmutterhalskrebse ist.

Zellzyklus. Sept 2005; 4(9): 1201-15

Effekte von indole-3-carbinol und von Phenethylisothiozyanat auf die Doppelpunktkarzinogenese verursacht durch azoxymethane in den Ratten.

Indole-3-carbinol (I3C) und Phenethylisothiozyanat (PEITC) sind Zerfallsprodukte des Glukosinolate glucobrassicin und des gluconasturtiin, beziehungsweise und werden gedacht, um Krebs erzeugende Aktivierung zu verringern durch Enzyme P450. Um die Effekte dieser Mittel auf Darmkrebsrisiko festzusetzen, wurden Ratten in 5 Gruppen unterteilt und die folgenden Diäten einzogen: steuern Sie Diät (AIN-93G) oder Diäten mit PEITC oder I3C, die der Steuerdiät hinzugefügt werden: Hohes PEITC (es-hoh Niveau 3,37 mmols-/kgdiät von PEITC), niedriges PEITC (0,67 mmols/kg - niedriger Stand von PEITC), hohes I3C (es-hoh Niveau 6,8 mmols/kg von I3C von) und niedriges I3C (1,36 mmols/kg - niedriger Stand von I3C). Diäten wurden für 2 Wochen vorher und 10 Wochen nach Verwaltung des Doppelpunktkarzinogen azoxymethane eingezogen. Prekanzeröse Zahl der Verletzung (anomale Kryptafokusse, ACF) im distalen Doppelpunkt war in hohem I3C und niedrige I3C-Gruppen erheblich niedriger (6,9 +/- 0,8 und 5,9 +/- 0,59 pro cm (2), beziehungsweise) wenn Sie mit der Kontrollgruppe (10,4 +/- 0,9) verglichen werden. Kein bedeutender Unterschied bezüglich ACF-Zahl wurde zwischen jeder PEITC-Gruppe und der Kontrollgruppe gefunden. ACF, die sialomucin, Gedanken ausdrücken, um ACF Fortschritt wahrscheinlicher anzuzeigen zu den Tumoren, waren in der hohen PEITC-Gruppe größer (13 +/- 3) als die Steuerung (5,6 +/- 2). Mucin-verbrauchtes ACF, vorgeschlagen, um das größte tumorigene Potenzial, neigen zu lassen, um in der niedrigen I3C-Gruppe (p<0.06) niedriger zu sein verglich mit der Kontrollgruppe. Schleimhaut- apoptotic und der Zellproliferation Kennzeichnungsindizes unterschieden nicht sich unter den Gruppen und vorschlugen, dass Reduzierung in ACF-Zahl durch I3C Änderungen nicht in Schleimhaut- Zellkinetik miteinbezieht. Keine bedeutenden Unterschiede wurden unter den Gruppen in der hepatischen Tätigkeit des Zellfarbstoffs P450 2E1 (CYP2E1), das erste Enzym gefunden, das in Aktivierung von azoxymethane mit einbezogen wurde. Jedoch, gab es erhöhte Tätigkeit von NADPH- und NADH-reductases mit hohem I3C, die Enzyme, die in die Übertragung der Verringerung von Äquivalenten auf Zellfarbstoff P450 mit einbezogen wurden. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass I3C Darmkrebsrisiko durch einen Mechanismus senkt, der Reduzierung der Krebs erzeugenden Aktivierung nicht durch CYP2E1 mit einbezieht.

Karzinogenese. 2005 am 19. August

3,3' - Diindolylmethane, ein Kreuzblütler leitete synthetisches anti-wucherndes Mittel in der Schilddrüsenerkrankung ab.

Beträchtlicher epidemiologischer Beweis existiert, um Schilddrüsenerkrankung mit Unterscheidungsmustern des diätetischen Verbrauchs insbesondere zu verbinden Kreuzblütler. Wir haben die Tätigkeit Antithyroidkrebses (TCa) von indole-3-carbinol (I3C) gefunden in Kreuzblütlern und in seinem Säure katalysierten Dimer, 3,3' - das diindolylmethane studiert (SCHWACH). Es gibt keine Studien, bis jetzt, zum des Effektes dieser Mittel auf die geänderten wuchernden Muster in Kropf oder Schilddrüse Neoplasia aufzuklären. In dieser Studie prüften wir die anti-wuchernden Effekte von I3C und VERDUNKELN uns auf Vertreter mit vier dem unterschiedlichen Schilddrüsenkrebszellformen des warzenartigen (B-CPAP und 8505-C) und follikularen Krebsgeschwürs der Schilddrüse (CGTH-W-1 und ML-1) und den menschlichen Kropfhauptsächlichzellen. Zellüberleben und (50) Werte ICs für I3C und SCHWACHE wurden durch die XTT-Probe berechnet und Zellzyklus-Verteilungsanalyse wurde durch Fluss Cytometry erfolgt. SCHWACH wurde gefunden, um ein besseres anti-wucherndes Mittel als I3C im warzenartigen und follikularen TCa mit dem Ergebnis eines größeren cytotoxischen Effektes bei einer Konzentration über drei Faltenniedrigeren zu sein als vorausgesagt durch das molare Verhältnis von SCHWACHEM und von I3C. Die anti-wuchernde Tätigkeit von SCHWACHEM im follikularen TCa wurde durch eine Festnahme G1 vermittelt, die von der Induktion von Apoptosis gefolgt wurde. VERDUNKELN Sie sich hemmte auch das Wachstum von Primärkropfzellen durch 70%, das mit unbehandelten Kontrollen verglichen wird. Gegenteil zum traditionellen Glauben, dass Kreuzblütler „goitrogen sind,“ SCHWACH hat anti-wuchernde Effekte in der wuchernden Krankheit der glandulären Schilddrüse. Unsere präklinischen Studien stellen ein starkes Grundprinzip für die klinische Erforschung von SCHWACHEM als Hilfe zur Chirurgie in der wuchernden Krankheit der Schilddrüse zur Verfügung.

Biochemie Biophys Res Commun. 2005 am 25. November; 337(3): 1019-25

Indole-3-carbinol aktiviert den ATM-Signalisierenbahnunabhängigen von DNA-Schaden, um p53 zu stabilisieren und Festnahme G1 von menschlichen Milch- Epithelzellen zu verursachen.

Das phytochemische indole-3-carbinol (I3C), von den Kreuzblütlern wie Brokkoli, ist gezeigt worden, um eine starke anti-wuchernde Antwort in den menschlichen Brustkrebszelllinien herauszubekommen. Behandlung der verewigten menschlichen Milch- Epithelzellform MCF10A mit I3C verursachte eine Zyklusfestnahme der Zellen G1, erhöhte Proteinniveaus entstör des Tumors p53 und regte Ausdruck des abwärts gerichteten transcriptional Ziels, p21 an. I3C-Behandlung erhöhte Niveaus auch p53 in einigen Brustkrebszelllinien, die Mutanten p53 ausdrücken. I3C nahm nicht MCF10A-Zellen fest, die stabil mit dominierend-negativem p53 transfected sind und stellte eine Grundanforderung für p53 her. Zellenfraktionierungs- und immunolocalizationsstudien deckten einen großen Bruch des stabilisierten Proteins p53 im Kern von I3C-treated MCF10A Zellen auf. Mit I3C-Behandlung war die telangiectasia-veränderte phosphatidyl-inositol-3-kinase Familienmitgliedataxie (ATM) phosphoryliert, wie seine Substrate p53, CHK2 und BRCA1. Phosphorylierung von p53 an der N-Endstation ist vorher gezeigt worden, um die Interaktion zwischen p53 und seinem ubiquitin Ligase, MDM2 und deshalb stabilisierenden p53 zu stören. Coimmunoprecipitations-Analyse deckte auf, dass I3C durch vierfaches das Niveau des Proteins MDM2 verringerte, das mit p53 verband. Die Interaktion p53-MDM2 und das Fehlen der Produktion p21 wurden in den Zellen wiederhergestellt, die mit I3C und dem ATM-Hemmnis wortmannin behandelt wurden. Erheblich erhöht I3C nicht die Anzahl von Fokussen 53BP1, oder H2AX-Phosphorylierung, anzeigend, dass ATM aktiviertes Unabhängiges von DNA-doppelstrang ist, bricht. Zusammen genommen, zeigen unsere Ergebnisse, dass I3C ATM-Signalisieren durch eine neue Bahn aktiviert, um Phosphorylierung p53 und Unterbrechung der Interaktion p53-MDM2 anzuregen, die p53 freigibt, um das Hemmnis p21 CDK und eine Zyklusfestnahme der Zellen zu verursachen G1.

Krebs Int J. 2005 am 8. September

3,3' - Diindolylmethane hemmt Angiogenesis und das Wachstum des transplantable menschlichen Brustkrebsgeschwürs in den athymic Mäusen.

Studien haben den Verbrauch des Brokkolis und anderer Kreuzblütler mit einem verringerten Risiko des Brustkrebses verbunden. Das phytochemische indole-3-carbinol (I3C), das vorhanden in den Kreuzblütlern und in seinem bedeutenden Säure-katalysierten Reaktionsprodukt 3,3' - das diindolylmethane (SCHWACH) haben die Bioaktivität, die zur Hemmung von Karzinogenese relevant ist. In dieser Studie wurden der Effekt von SCHWACHEM auf Angiogenesis und das tumorigenesis in einem Nagetiermodell nachgeforscht. Wir fanden, dass SCHWACH eine konzentrationsabhängige Abnahme an der starken Verbreitung, an der Migration, an der Invasion und an der Kapillarrohrbildung von kultivierten endothelial Zellen der menschlichen Nabelvene (HUVECs) produzierte. In Einklang mit seinem antiproliferative Effekt, der am SCHWACHEN microM nur 5 bedeutend war, verursachte dieses Indol eine Zyklusfestnahme der Zellen G1, wenn es aktiv HUVECs stark vermehrte. Außerdem VERDUNKELN Sie sich downregulated dem Ausdruck von cyclin-abhängigen Kinasen 2 und 6 (CDK2, CDK6), und upregulated dem Ausdruck von CDK-Hemmnis, p27 (Kip1), in HUVECs. Wir beobachteten weiter in einer ergänzenden in vivo Matrigel-Stecker Angiogenesisprobe die, verglichen mit Fahrzeugsteuerung, Neovaskularisation bis zu 76% gehemmt wurde, das der Verwaltung von 5 mg/kg folgt, die zu den weiblichen Mäusen C57BL/6 SCHWACH sind. Schließlich diese Dosis von SCHWACHEM auch gehemmt dem Wachstum von menschlichen Tumor Xenografts der Zellen MCF-7 durch bis 64% in den weiblichen athymic Mäusen (nu/nu), verglichen mit der Fahrzeugsteuerung. Dieses ist die erste Studie, zum darzustellen, der SCHWACH die Entwicklung des menschlichen Brusttumors in einem Xenograftmodell stark hemmen und Beweis für die antiangiogenic Eigenschaften dieses diätetischen Indols zur Verfügung stellen kann.

Karzinogenese. Apr 2005; 26(4): 771-8

Innovative Mittel in der Krebsprävention.

Es gibt viele Facetten zur Krebsprävention: eine gute Diät, eine Gewichtskontrolle und eine körperliche Tätigkeit, eine gesunde Umwelt, Vermeidung von Karzinogenen wie denen im Tabakrauche und Siebung von den Bevölkerungen gefährdet, zum von Früherkennung zu erlauben. Aber es gibt auch die Möglichkeit der Anwendung von Drogen oder von natürlich vorkommenden Mitteln, um Einführung von zu verhindern, oder zu unterdrücken, Tumorwachstum. Nur einige solche Mittel sind bis jetzt in der Klinik mit jedem möglichem Erfolg benutzt worden, und diese schließen nicht-steroidal Antirheumatika für Doppelpunkt, finasteride für Prostata und Tamoxifen oder Raloxifen für Brusttumoren mit ein. Ein ideales chemopreventive Mittel würde normale Wachstumssteuerung zu einer preneoplastic oder Krebszellebevölkerung wiederherstellen, indem es nicht mehr zu reparieren anomale signalisierende Bahnen änderte oder Apoptosis (oder beide) in den Zellen verursachte. Eigenschaften für solch ein Mittel umfassen Selektivität für beschädigt oder transformierte Zellen, gute Lebenskraft und mehr als ein Mechanismus Aktion, um Redundanz oder Übersprechen zu vereiteln, wenn sie Bahnen signalisieren. Während mehr Forschungsaufwand in Richtung zu diesem Bereich ausgerichtet wird, verwischt die Unterscheidung zwischen den chemotherapeutischen und chemopreventive Mitteln. Chemotherapeutische Drogen werden jetzt entworfen, um die über- oder unter-aktiven signalisierenden Moleküle innerhalb der Krebszellen, eine Philosophie anzuvisieren, welches gerade ist, wie relevant im chemoprevention. Entwicklung von diätetischen Mitteln ist wegen unserer althergebrachten Aussetzung zu ihnen, ihres relativen Mangels an Giftigkeit und der aufmunternden Anzeichen von der Epidemiologie besonders attraktiv. Der Krebs erzeugende Prozess beruht auf der Fähigkeit der Zelle, sich unnormal stark zu vermehren, Apoptosis auszuweichen, Angiogenesis zu verursachen und metastasise zu den entfernten Standorten. In-vitrostudien mit einigen verschiedenen Diät-abgeleiteten Mitteln schlagen vor, dass es die Moleküle gibt, die zum Modulieren jeder dieser Aspekte des Tumorwachstums fähig sind. Jedoch auf der negativen Seite haben viele von ihnen ziemlich schlechte Lebenskraft. Die Herausforderung ist, ihre mehrfachen Mechanismen der Aktion freizulegen, um ihre Wirksamkeit vorauszusagen, um zu lernen wie man sie effektiv in der Kombination benutzt und in einigen Fällen sie neu entwirft, um Kraft oder Lebenskraft zu verbessern. Diese Ideen werden veranschaulicht durch diätetische Mittel wie indole-3-carbinol (I3C), epigallocatechin Gallat (EGCG), Kurkumin und Resveratrol, die scheinen, einige verschiedene molekulare Ziele zu haben und beinflussen einige signalisierende Bahnen. Schließlich ist möglicherweise es möglich nicht nur, Tumoren zu unterdrücken und Lebensqualität, indem man passende Diät-abgeleitete Moleküle zu verlängern, aber, die verwaltet Definition einer chemopreventive Diät Krebses auch weiter zu entwickeln.

Neuer Ergebnis-Krebs Res. 2005;166:257-75

Anti-Krebs erzeugende und anti-metastatische Eigenschaften von indole-3-carbinol in Prostatakrebs.

Indole-3-carbinol (I3C), ein Verbundgeschenk als glucobracissin in den Kreuzblütlern hat krebsbekämpfende Tätigkeiten, das mit etwas von dem epidemiologischen Beweis übereinstimmt, der einen nützlichen Effekt des Verbrauchs der Kreuzblütler auf Krebsvorkommen und -weiterentwicklung vorschlägt. Das genaue Ziel von indole-3-carbinol ist nicht bestimmt worden. Wir überprüften den Effekt von I3C auf Prostatakrebs in einem gut definierten Modell R3327 unter Verwendung Kopenhagen-Ratten und der transplantable Zellform, Matte-LyLu. Diese Zellform, die von einem Tumor in Kopenhagen-Ratten abgeleitet wird, ist das unabhängige Androgen und metastasizes zu den Lungen- und Lymphknoten. Tumoren wurden in Kopenhagen-Ratten verursacht, durch Matte-LyLu und die Tiere subkutan einspritzen, die mit I3C behandelt wurden, das entweder intraperitoneal oder intravenös verwaltet wurde, um maximale Körperbelichtung zu erzielen. Dieses war eine Abfahrt vom traditionellen chemopreventive Weg von indole-3-carbinol, in dem das Mittel in die Diät integriert wurde. Unsere Ergebnisse zeigen an, dass I3C das Vorkommen, das Wachstum und die Metastasen von Matten-LyLuzellen und von beiden i.p hemmte. und i.v. Einspritzungen von I3C waren gleichmäßig effektiv. Statistische Analyse (Kaplan--Meierkurven) zeigt offenbar einen Tumor-freien und Gesamtüberlebensnutzen infolge der Behandlung mit I3C an. Diese Studien zeigen zum ersten Mal, dass I3C in einer injectible Form Antiprostatakrebstätigkeit hat.

Oncol Repräsentant. Jan. 2005; 13(1): 89-93

Hemmung der Kernversetzung des Kernfaktors \{Kappa} B trägt bis 3,3' - diindolylmethane-bedingter Apoptosis in den Brustkrebszellen bei.

Diätetisches indole-3-carbinol (I3C), ein natürliches Mittel vorhanden im Gemüse der Klasse Kohl, klinischen Nutzen und verursachten Apoptosis in den Brustkrebszellen gezeigt. Unser Labor und andere haben gezeigt, dass I3C Apoptosis in den Brustkrebszellen verursacht, die durch Inaktivierung von Akt und von Kernvermittelt werden Bahn des faktors-kappaB (N-Düngung-kappaB). 3,3' - Diindolylmethane (SCHWACH), ein Säure-katalysiertes Kondensationsprodukt Majors in vivo von I3C, zeigte auch irgendeinen Nutzen im Brustkrebs. Jedoch ist der genaue molekulare Mechanismus, durch den SCHWACH Apoptosis in den Brustkrebszellen verursacht, nicht völlig aufgeklärt worden. Folglich forschten wir nach, ob Schwach-bedingter Apoptosis von Brustkrebszellen durch Inaktivierung von Akt und von N-Düngung-kappaB auch vermittelt werden könnte. Wir fanden, denen SCHWACH apoptotic Prozesse in MCF10A abgeleiteten bösartigen Zellformen (MCF10CA1a) aber nicht in nontumorigenic elterlichen MCF10A-Zellen verursacht. VERDUNKELN Sie sich hemmt speziell Akt-Kinasetätigkeit und abschafft die Faktor-bedingte Aktivierung des epidermialen Wachstums von Akt in den Brustkrebszellen, ähnlich denen, die für I3C beobachtet werden. Wir fanden auch, denen SCHWACH Phosphorylierung von IkappaBalpha verringert, ein Hemmnis von N-Düngung-kappaB. Unsere confocal Mikroskopiestudie stellte offenbar dar, die SCHWACHE Blöcke die Versetzung von p65, eine Untereinheit N-Düngung-kappaB zum Kern. Deckten verbindliche Analyse- und Transfectionsstudien DNA mit IkappaB-Kinase cDNA auf, dass Overexpression von IkappaB-Kinase IkappaBalpha-Phosphorylierung vermittelt, die N-Düngung-kappaB aktiviert, und diese Aktivierung wurde vollständig durch SCHWACHE Behandlung abgeschafft. Zusammen genommen, zeigten diese Ergebnisse zum ersten Mal, dass die Inaktivierung von Akt und von Tätigkeit N-Düngung-kappaB auch wichtige Rollen im Schwach-bedingten Apoptosis in den Brustkrebszellen spielt, der scheint, in vivo zu den Situationen relevanter zu sein.

Krebs Res. 2005 am 1. Januar; 65(1): 364-71

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