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Zusammenfassungen

LE Magazine im Juli 2006
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Kernfaktorkappa Beta (nNfkbB)

IKKbeta verbindet Entzündung

und tumorigenesis in einem Mäusemodell Kolitis-verbundenen Krebses.

Eine Verbindung zwischen Entzündung und Krebs ist lang vermutet worden, aber seine molekulare Natur blieb unklar. Ein Spielmacher in der Entzündung ist Übertragungsfaktor N-Düngung-kappaB, dessen Tätigkeit in Erwiderung auf Infektionserreger und proinflammatory cytokines über den Komplex IkappaB-Kinase (IKK) ausgelöst wird. Unter Verwendung eines Kolitis-verbundenen Krebsmodells zeigen wir, dass, obgleich Streichung von IKKbeta in den intestinalen Epithelzellen nicht Entzündung verringert, sie zu eine drastische Abnahme am Tumorvorkommen führt, ohne Tumorgröße zu beeinflussen. Dieses wird mit erhöhtem Epithelapoptosis während der Tumorförderung verbunden. Das Löschen von IKKbeta in den myeloid Zellen ergibt jedoch eine bedeutende Abnahme an der Tumorgröße. Diese Streichung vermindert Ausdruck von proinflammatory cytokines, die möglicherweise als Tumorwachstumsfaktoren dienen, ohne Apoptosis zu beeinflussen. So kann spezifische Inaktivierung der IKK/NF-kappaB Bahn in zwei verschiedenen Zellarten Bildung von Entzündung-verbundenen Tumoren vermindern. Zusätzlich zur Aufhebung von Apoptosis in den fortgeschrittenen Tumoren, verbindet IKKbeta möglicherweise Entzündung mit Krebs.

Zelle. 2004 am 6. August; 118(3): 285-96

Reagierende Sauerstoffspezies fördern TNFalpha-bedingten Tod und nachhaltige JNK-Aktivierung, indem sie KARTEN-Kinasephosphatasen hemmen.

TNFalpha ist ein pleiotropic Cytokine, der entweder Zellproliferation oder Zelltod verursacht. Hemmung der Aktivierung N-Düngung-kappaB erhöht Anfälligkeit zum TNFalpha-bedingten Tod, der mit nachhaltiger JNK-Aktivierung, ein wichtiger Mitwirkender zur Todesantwort gleichzeitig ist. Nachhaltige JNK-Aktivierung in den N-Düngung-kappaB-unzulänglichen Zellen wurde vorgeschlagen, um von den reagierenden Sauerstoffspezies (ROS) abzuhängen, aber, wie Aktivierung ROS-Affektes JNK unklar war. Wir zeigen jetzt dass TNFalpha-bedingtes ROS, dessen Ansammlung durch mitochondrische Superoxidedismutase, Ursachenoxidation und Hemmung von JNK-Inaktivierungsphosphatasen unterdrückt wird, indem man ihr katalytisches Cystein in sulfenic Säure umwandelt. Dieses ergibt nachhaltige JNK-Aktivierung, die für Freigabe des Zellfarbstoffs c und caspase 3 Spaltung angefordert wird, sowie nekrotischen Zelltod. Behandlung von Zellen oder von Versuchstieren mit einem Antioxydant verhindert H (2) O (2) stützte Ansammlung, JNK-Phosphataseoxidation, JNK-Tätigkeit und beide Formen des Zelltodes. Antioxidansbehandlung verhindert auch TNFalpha-vermitteltes wetterndes Leberversagen, ohne Leberregeneration zu beeinflussen.

Zelle. 2005 am 11. März; 120(5): 649-61

N-Düngung-kappaB: Verbindung von Entzündung und von Immunität zur Krebsentwicklung und -weiterentwicklung.

Es hat viel Bemühung, gegeben das lang-anerkannte Verhältnis zwischen die pathologischen Prozesse der Infektion, Entzündung und Krebs vor kurzem zu prüfen. Zum Beispiel haben epidemiologische Studien gezeigt, dass ungefähr 15% von Toden von Krebs mit chronischer Viren- oder bakterieller Infektion verbunden sind. Dieser Bericht konzentriert sich auf die molekularen Mechanismen, die Infektion, Entzündung und Krebs anschließen, und er bringt die Hypothese vor, die ist Aktivierung des Kernfaktors-kappab (N-Düngung-kappaB) durch die klassische, IKK-Beta (Hemmnis-vonn-Düngung-kappaB Kinase-Beta) - abhängige Bahn ein entscheidender Vermittler des Entzündung-bedingten Tumorwachstums und -weiterentwicklung sowie ein wichtiger Modulator der Tumorüberwachung und -ablehnung.

Nat Rev Immunol. Okt 2005; 5(10): 749-59

Kardiovaskuläre Ereignisse verbanden mit rofecoxib in einem colorectal Adenoma chemoprevention Versuch.

HINTERGRUND: Selektive Hemmung von cyclooxygenase-2 (COX-2) ist möglicherweise mit einem erhöhten Risiko von thrombotic Ereignissen verbunden, aber nur begrenzten langfristigen Daten sind gewesen verfügbar für Analyse. Wir berichten über die kardiovaskulären Ergebnisse, die mit dem Gebrauch von dem selektiven Hemmnis COX-2 rofecoxib in einer Zeitdauer, Multicenter, der randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Versuch verbunden sind, der entworfen ist, um den Effekt von drei Jahren der Behandlung mit rofecoxib auf das Risiko von rückläufigen neoplastischen Polypen des Dickdarms bei Patienten mit einer Geschichte von colorectal Adenomas zu bestimmen. METHODEN: Insgesamt 2.586 Patienten mit einer Geschichte von colorectal Adenomas machten Zufallszuteilung durch: 1.287 wurden zugewiesen, um mg von rofecoxib Tageszeitung und 1.299 zu empfangen 25, um Placebo zu empfangen. Alle Forscher-berichteten ernsten unerwünschten Zwischenfälle, die mögliche thrombotic kardiovaskuläre Ereignisse darstellten, wurden auf eine geblendete Mode von einem externen Ausschuss zuerkannt. ERGEBNISSE: Insgesamt 46 Patienten in der rofecoxib Gruppe hatten ein bestätigtes thrombotic Ereignis während 3.059 Patientenjahre weiterer Verfolgung (1,50 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), verglichen mit 26 Patienten in der Placebogruppe während 3.327 Patientenjahre weiterer Verfolgung (0,78 Ereignis pro 100 Patientenjahre); das entsprechende relative Risiko war 1,92 (95% Konfidenzintervall, 1,19 bis 3,11; P=0.008). Das erhöhte relative Risiko wurde nach 18 Monaten der Behandlung offensichtlich; während der ersten 18 Monate war die Ereignisrate in den zwei Gruppen ähnlich. Die Ergebnisse reflektieren hauptsächlich eine größere Anzahl von Myokardinfarkten und ischämischen zerebrovaskularen Ereignissen in der rofecoxib Gruppe. Es gab frühere Trennung (an ungefähr fünf Monaten) zwischen Gruppen im Vorkommen des nonadjudicated Forscher-berichteten congestive Herzversagens, Lungenödem oder Herzausfall (Gefahrenverhältnis für den Vergleich der rofecoxib Gruppe mit der Placebogruppe, 4,61; 95% Konfidenzintervall, 1,50 zu 18,83). Gesamt- und kardiovaskuläre Sterblichkeit war in den zwei Gruppen ähnlich. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Unter Patienten mit einer Geschichte von colorectal Adenomas, war der Gebrauch von rofecoxib mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden.

MED n-Engl. J. 2005 am 17. März; 352(11): 1092-102

Regelung N-Düngung-kappaB im Immunsystem.

Die Kernfamilie des faktors-kappaB (N-Düngung-kappaB) /REL von Übertragungsfaktoren hat eine zentrale Rolle, wenn sie den Ausdruck einer großen Vielfalt der Gene koordiniert, die Immunreaktionen steuern. Es hat intensive wissenschaftliche Tätigkeit auf dem Gebiet N-Düngung-kappaB wegen der Beteiligung dieser Faktoren in der Aktivierung und in der Regelung von Schlüsselmolekülen gegeben, die mit den Krankheiten sind, die von Entzündung zu Krebs reichen. In diesem Bericht konzentrieren uns wir auf unser gegenwärtiges Verständnis der Regelung N-Düngung-kappaB und seine Rolle im Immunsystem und in den Entzündungskrankheiten. Wir besprechen auch die Rolle von Proteinen N-Düngung-kappaB als mögliche therapeutische Ziele in den klinischen Anwendungen.

Nat Rev Immunol. Okt 2002; 2(10): 725-34

Gastrischer Krebs, der von Knochen Mark-abgeleiteten Zellen entsteht.

Epithelkrebse werden geglaubt, um von der Umwandlung von GewebeStammzellen zu entstehen. Jedoch entbeinen Sie Mark-abgeleitete Zellen (BMDCs), die häufig zu den Standorten der Gewebeverletzung und -entzündung eingezogen werden, könnte eine potenzielle Quelle der Feindseligkeit auch darstellen. Wir zeigen, dass, obgleich akute Verletzung, akute Entzündung oder vorübergehender parietaler Zellverlust innerhalb des Magens nicht zu BMDC-Einstellung führen, chronische Infektion von C57BL/6 Mäusen mit Helicobacter, ein bekanntes Karzinogen, Repopulation des Magens mit BMDCs verursacht. Nachher kommen diese Zellen durch Metaplasia und Dysplasia bis zu intraepithelial Krebs weiter. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass Epithelkrebse von Mark-abgeleiteten Quellen entstehen und breite Auswirkungen für das Mehrstufenmodell der Krebsweiterentwicklung folglich haben können.

Wissenschaft. 2004 am 26. November; 306(5701): 1568-71

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