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Zusammenfassungen

LE Magazine im Juni 2007
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DHEA

Zukünftige Perspektiven von selektiven Östrogenempfängermodulatoren verwendeten allein und im Verbindung mit DHEA.

Brustkrebs ist die sehr häufig bestimmte und zweite Ursache des Krebstodes in den Frauen und so macht Brustkrebs eine befürchtete Krankheit. Da Brustkrebs früh metastasizes und es unwahrscheinlich ist, dass Verbesserungen in der Behandlung der metastatischen Krankheit eine Heilung in der absehbaren Zukunft in den meisten Fällen ermöglichen konnten, ist es klar, dass Verhinderung wesentlich im Auftrag praktisch ist, Todesfälle vom Brustkrebs zu beseitigen. Tamoxifen ist der einzige selektive Östrogenempfängermodulator (SERM) z.Z. registriert für Gebrauch in der Brustkrebsprävention; der Tamoxifen gegen Raloxifen-Studie sollte die Wirksamkeit dieses Mittels anzeigen, das mit Raloxifen verglichen wird. Der neue Nutzen von aromatase Hemmnissen über Tamoxifen zeigt die Vorteile einer Blockade der Östrogene an, die erzielt mit Tamoxifen, ein SERM kompletter als das sind, das etwas estrogenic Tätigkeit in der Milch- Drüse und eine sogar höhere estrogenic Aktion in der Gebärmutter hat. Jedoch ist es unwahrscheinlich, dass die allgemeine Östrogenentfernung, die mit aromatase Hemmnissen erzielt wird, für den langfristigen Gebrauch annehmbar ist, der für Verhinderung erfordert wird. Es ist folglich wichtig, SERMs mit in hohem Grade starker und reiner entgegenwirkender Tätigkeit in der Milch- Drüse und in der Gebärmutter bei der Öffnung der Östrogen ähnlichen Tätigkeit in den Geweben der besonderen Bedeutung für die Gesundheit der Frauen, nämlich die Knochen und das Herz-Kreislauf-System zu entwickeln. Jedoch wird es erwartet, dass ein SERM allein alle Bedingungen der Gesundheit der Frauen nicht am postmenopause erfüllt, wenn Eierstocköstrogenabsonderung aufgehört hat und Zusatzbildung von Androgenen und von Östrogenen von DHEA durch intracrine Mechanismen um 60% oder mehr verringert wird. Eine Möglichkeit ist, ein SERM mit DHEA zu kombinieren, einen Vorläufer von Sexsteroiden, der, ein wenig wie SERMs, Gewebe-spezifische Bildung von Androgenen und/oder von Östrogenen entsprechend dem Niveau des Ausdrucks der steroidogenic und Steroid-Inaktivierungsenzyme ermöglicht. DHEA könnte den wichtigen Verlust von Androgenen folglich entschädigen, der Altern begleitet und könnte Sexsteroidbildung und -aktion im Gehirn auch ermöglichen, während Brustkrebsprävention durch das SERM erzielt würde.

Krebs Endocr Relat. Jun 2006; 13(2): 335-55

Ein Führer zu den Fragen in der Microarrayanalyse: Anwendung auf endometrial Biologie.

Innerhalb des letzten Jahrzehnts hat die Entwicklung der DNA-Chip-Technologie dem simultanen Maß von Tausenden Genabschriften in einer biologischen Probe ermöglicht. Einer Microarraystudie zu leiten ist ein Mehrstufenprozeß; mit einer gut definierten biologischen Frage beginnen, bewegend durch experimentelles Design, Ziel RNS-Vorbereitung, Microarrayhybridation, Bilderwerb und Datenanalyse--Fertigung eine biologische Interpretation, die weitere Studie erfordert. Fortschritte fahren fort, in der Microarrayqualität und in den Methoden der statistischen Analyse gemacht zu werden und verbessern die Zuverlässigkeit und deshalb die Berufung der Microarrayanalyse für eine breite Palette von biologischen Fragen. Der Zweck dieses Berichts ist, eine Einleitung zur Microarraymethodologie sowie einen praktischen Führer zum Gebrauch von Microarrays zur Verfügung zu stellen für Genexpressionsanalyse, unter Verwendung der endometrial Biologie als Beispiel für die Anwendungen dieser Technologie. Während Empfehlungen auf vorhergehender Erfahrung in unserem Labor basieren, fasst dieser Bericht auch die Methoden zusammen, die z.Z. betrachtet werden, optimales Verfahren auf dem Gebiet zu sein.

Wiedergabe. Jul 2005; 130(1): 1-13

Bestätigung von Reihe-ansässigen Genexpressionsprofilen durch Realzeit (kinetisches) RT-PCR.

Wir werteten Realzeit Kettenreaktion (der kinetischen) Rückseitenübertragungpolymerase (RT-PCR) aus um die differenzial ausgedrückten Gene zu validieren, die durch DNA-Reihen identifiziert wurden. Genexpression von zwei keratinocyte subclones, die im körperlichen Zustand des humanen Papillomavirus sich unterscheiden (episomal oder integriert) wurde als Modellsystem verwendet. Filterreihen mit hoher Dichte identifizierten 444 von 588 Genen entweder als negatives oder als zweifach ausgedrückt mit kleiner Unterschied, und die anderen 144 Gene, wie einzigartig als zweifach ausgedrückt oder mit mehr Unterschied zwischen den zwei subclones. Realzeit-RT-PCR verwendete LightCycler-ansässiges SYBR-Grün, das ich Analyse der Entdeckungs- und Schmelzenkurve färbe, um die relative Änderung in der Genexpression zu validieren. Realzeit-RT-PCR bestätigte die Änderung im Ausdruck von 17 von 24 (71%) Genen, die durch Filterreihen mit hoher Dichte identifiziert wurden. Gene mit starken Hybridationssignalen und mindestens zweifachem Unterschied waren wahrscheinlich, durch Realzeit-RT-PCR validiert zu werden. Diese Daten schlagen vor, dass (i) Hybridationsintensität und das Niveau des differenzialen Ausdrucks die Wahrscheinlichkeit der Validierung Filterreihenergebnissen von mit hoher Dichte bestimmen und (ii) die Gene, die durch DNA-Reihen mit zwei zum vierfachen Unterschied bezüglich des Ausdrucks identifiziert werden, nicht beseitigtes so falsches sein noch wie wahr ohne Bestätigung angenommen werden können. Realzeit-RT-PCR, das auf LightCycler-Technologie basiert, ist gut angepasst, DNA-Reihenergebnisse zu validieren, weil es quantitativ schnell ist, und Falte 1000 weniger RNS als herkömmliche Proben erfordert.

J Mol Diagn. Feb 2001; 3(1): 26-31

DHT und Testosteron, aber nicht DHEA oder E2, modulieren differenzial IGF-I, IGFBP-2 und IGFBP-3 in den menschlichen stromal Prostatazellen.

Prostatakrebs ist- einer vier allgemeinsten Krebse in den Vereinigten Staaten und beeinflußt einen von sechs Männern. Erhöhte Serumniveaus von Androgenen und von IGF-I sind mit einem vergrößerten Risiko von Prostatakrebs verbunden. Dihydrotestosterone (DHT) und Testosteron (T) regen Prostatakrebszellwachstum, Entwicklung an, und Funktion, während die Effekte von DHT und von T in den Prostatastromal Zellen und von dehydroepiandrosterone (DHEA) in Prostatakrebs oder in den stromal Zellen, sind- unsicher. Wir forschten die Aktionen von DHT, von T, von DHEA und von estradiol (E2) auf Insulin ähnlichem Wachstumsfaktor (IGF) - I, IGF-II, IGF-I Empfänger (R) nach und IGF-banden Protein (IGFBP) - 2, IGFBP-3 und IGFBP-5 in den Primärkulturen von menschlichen stromal Prostatazellen durch das Festsetzen von Zellproliferation, von mRNA-Ausdruck und von Proteinabsonderung durch MTT-Wachstumsprobe, quantitativen Realzeit PCR und ELISA, beziehungsweise. DHT und T jedes erhöhte IGF-I (7fach) und verringerter IGFBP-3 (2-fold) mRNA Ausdruck und Proteinabsonderung in einer Dosis und zeitabhängigen Art und erhöhtes IGFBP-2 (2-fold) mRNA in einer Dosis- und zeitabhängigenart. DHEA und E2 nicht erheblich änderten diese Maße. Flutamide schaffte die DHT-modulierten Zunahmen IGF-I und IGFBP-2 ab und vorschlug, dass die Einflüsse von DHT und von T auf diese Maße Androgenempfänger vermittelt waren. Keine der vier Steroide beeinflußten erheblich IGF-IR, IGF-II oder IGFBP-5 mRNA Niveaus oder stromal Zellproliferation. Die Effekte von DHT auf IGF-I, IGFBP-2 und IGFBP-3 wurden mehr in den stromal Kulturen ausgesprochen, die nicht desmin ausdrückten. Diese Daten schlagen, dass DHT und T Prostatawachstum teils über Modulation der stromal Achse der Zellen IGF fördern, mit möglichen paracrine Effekten auf Prostataepithelzellen vor.

Morgens J Physiol Endocrinol Metab. Mai 2006; 290(5): E952-60

Vergleichbare Effekte von DHEA gegen Testosteron, dihydrotestosterone und estradiol auf starke Verbreitung und Genexpression in den Mensch LNCaP-Prostatakrebszellen.

Serumniveaus des adrenalen Androgen dehydroepiandrosterone (DHEA) ragen in Männer und in Frauen im dritten Jahrzehnt des Lebens empor und verringern sich nach und nach mit Alter. Die zunehmenden Anzahlen von und älteren Einzelpersonen von mittlerem Alter verbrauchen die freiverkäuflichen Vorbereitungen von DHEA und hoffen, dass es Altern verzögert, indem es Muskel und Knochenmasse und -stärke, abnehmendes Fett und Verbessern von immunologischen und neurobehavioral Funktionen erhöht. Weil DHEA als Vorläufer zu den stärkeren Androgenen und zu den Östrogenen, wie Testosteron (T), dihydrotestosterone (DHT) und 17beta-estradiol (E2) dienen kann, wirft möglicherweise zusätzlicher DHEA-Gebrauch ein Krebsrisiko bei Patienten mit werdendem oder geheimnisvollem Prostatakrebs auf. Die Steroid-entgegenkommenden Mensch LNCaP-Prostatakrebszellen, einen Funktions- aber veränderten Androgenempfänger (AR) enthalten, wurden benutzt, um Effekte von DHEA mit denen von T, DHT und E2 auf Zellproliferation und Protein und/oder Genexpression zu vergleichen von AR, Prostata-spezifisches Antigen (PSA), IGF-I, IGF-I Empfänger (IGF-IR), IGF-II, IGF-bindenes proteins-2, -3 und -5, (IGFBPs-2, -3 und -5), und Empfänger-Beta Östrogen (ERbeta). Zellproliferation prüft aufgedeckte bedeutende Anregung durch alle vier Steroide. DHEA- und E2-induced Antworten waren ähnlich aber verzögert und verglichen mit der von T und von DHT verringert. Alle vier Hormone erhöhten Gen- und/oder Proteinausdruck von PSA, von IGF-IR, von IGF-I und von IGFBP-2 und verringerten das von AR, von ERbeta, von IGF-II und von IGFBP-3. Es gab keine erheblichen Auswirkungen der Hormonbehandlung auf IGFBP-5 mRNA. Antworten DHEA und E2 waren ähnlich eindeutig, und von denen von DHT und von T, in den zeit- und mengenabhängigen Studien. Weitere Studien der Mechanismen von DHEA-Effekten auf Prostatakrebs-Epithelzellen des Unterschieds von AR-Status sowie auf Prostatastromal Zellen, werden angefordert, die Auswirkungen von DHEA-Ergänzung auf Prostatagesundheit zu erkennen.

Morgens J Physiol Endocrinol Metab. Mrz 2005; 288(3): E573-84

Hohe Lebenskraft von dehydroepiandrosterone perkutan verwaltet in der Ratte.

Dehydroepiandrosterone (DHEA) perkutan verabreicht durch zweimal täglich Anwendung für 7 Tage zur dorsalen Haut der Ratte regt eine Zunahme des ventralen Prostatagewichts mit ungefähr Drittel die Kraft des Mittels an, das durch subkutane Injektion gegeben wird. Die Dosen, die erfordert werden, um eine 50% Umkehrung des hemmenden Effektes von orchiectomy zu erzielen, sind ungefähr 3 und 1 mg beziehungsweise. Durch den Mundweg andererseits. DHEA hat nur 10-15% der Tätigkeit des Mittels, das perkutan gegeben wird. Die Lebenskraft nehmend, die durch den subkutanen Weg als 100% erreicht wird, wird es geschätzt, dass die Kräfte von DHEA durch die perkutanen und Mundwege ungefähr 33 und 3% beziehungsweise sind. Ähnliche Verhältnisse der Tätigkeit wurden erreicht, als dorsale Prostata- und des fruchtbaren Bäschensgewicht als Parameter der androgenen Tätigkeit benutzt wurden. Als überprüft auf einem Östrogen-empfindlichen Parameter, nämlich uterines Gewicht in Ratten mit entferntem Eierstock, war der stimulierende Effekt von DHEA viel weniger stark, als seine androgene Tätigkeit, die im männlichen Tier, eine 50% Umkehrung des hemmenden Effektes von Ovariectomy auf das uterine Gewicht beobachtet wurde an den 3 und 30 mg-Dosen von DHEA gemessen wurde, durch die subkutanen und perkutanen Wege beziehungsweise verwaltete. Wenn es auf uterinem Gewicht gemessen wird, zeigt perkutanes DHEA folglich eine 10% Kraft, die mit dem subkutanen Weg verglichen wird. Das Sulfat von DHEA (DHEA-S) war andererseits ungefähr starkes 50% so wie DHEA an der Erhöhung des ventralen Prostatagewichts nach subkutaner oder perkutaner Verwaltung. Als der Effekt auf dorsale Prostata- und des fruchtbaren Bäschensgewicht gemessen wurde, hatte perkutanes DHEA-S 10-25% der Tätigkeit von DHEA. DHEA verringerte Serum LH-Niveaus in Tieren mit entferntem Eierstock, einen Effekt, der vollständig durch Behandlung mit dem Antiandrogene flutamide aufgehoben wurde. Andererseits hatte flutamide keine erhebliche Auswirkung auf die Zunahme des uterinen Gewichts, das durch DHEA verursacht wurde und so schlug einen vorherrschenden estrogenic Effekt von DHEA auf dem Niveau der Gebärmutter und einen estrogenic Effekt auf die Regelung von LH-Absonderung vor. Die anwesenden Daten zeigen eine verhältnismäßig hohe Lebenskraft perkutanen DHEA, wie durch seine androgene und/oder estrogenic biologische Aktivität gemessen in gut-gekennzeichneten Zusatzziel intracrime Geweben in der Ratte.

J Endocrinol. Sept 1996; 150 Ergänzungen: S107-18

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