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Zusammenfassungen

LE Magazine im November 2007
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Pregnenolone

Ein neuer Mechanismus der Synapse-spezifischen neuronalen Plastizität.

Entsprechend gegenwärtigen Konzepten basiert Langzeitgedächtnis auf strukturell-Funktionssynaptischen Verbindungen der änderungen insbesondere zwischen Neuronen im Gehirn (Synapse-spezifische Plastizität), die von den Prozessen der Übersetzung und der Übertragung abhängen. Untersuchungen über Neuronen im Molluske Aplysia und im Säugetier- Hippokamp haben einen Mechanismus der Synapse-spezifischen Plastizität adressiert, die nicht Synapse-spezifische molekulare genetische Prozesse erfordert. Anregung einer Synapse ist gezeigt worden, um zu Aktivierung von intrazellulären zweiten Boten in der Synapse zu führen sowie „synaptisch,“ - die Bildung von den Mechanismen „etikettierend, die“ Übertragungsprodukte erkennen. Im Neuronkörper verursachen zweite Boten die Synthese von RNS- und Proteinmolekülen, die weit in Neuronprozesse verteilt werden und die selektiv nur in die Anregung-etikettierten Synapsen eingefügt werden und langfristige Änderungen in ihren Funktions- und morphologischen Eigenschaften erwähnen. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen über defensives Verhalten der allgemeinen Schnecke befehlen Neuronen LPl1 und RPl1 schlagen das Bestehen eines anderen Mechanismus vor, der Synapse-spezifische Plastizität steuert. Auf Erwerb von Sensibilisierung, werden einige zweite Boten und die Gene, die durch sie gesteuert werden, miteinbezogen, wenn man die Plastizität des definierten synaptischen Input dieser Neuronen in den Schnecken stützt. Die Prozesse der Induktion der langfristigen Förderung im sensorischen Input von Neuronen von den Chemorezeptoren auf dem Kopf sind gezeigt worden, um Lager und Lager-abhängige Übertragungsfaktoren des unmittelbaren frühen Gens C/EBP (CAAT-/enhancerbindeprotein) mit einzubeziehen, während die Mechanismen, die den anderen sensorischen Input von Neuronen LPl1 steuern und RPl1-from Mechanoreceptoren auf der Kopfmiteinbeziehenkinase C und C-abhängiger Übertragung der Kinase Faktor bei SRF darstellen (Serumwartefaktor). Das unmittelbare frühe Gen zif268 wird miteinbezogen, wenn man den Input von beiden chemo-und die Mechanoreceptoren auf dem Kopf steuert. Diese Ergebnisse werden als experimentelle Unterstützung für die Hypothese betrachtet, die die molekularen Mechanismen möglicherweise der Synapse-spezifischen Plastizität während des Lernens auf der Grundlage von eine selektive neurochemische „Projektion“ der synaptischen Verbindungen auf definierte Gene im Neuron bilden.

Neurosci Behav Physiol. Jul 2007; 37(6): 559-70


Pregnenolone-Sulfat erhöht Nachtrainingsgedächtnisprozesse, wenn Sie in den sehr niedrigen Dosen in Strukturen des limbic Systems eingespritzt werden: der Amygdala ist bei weitem das empfindlichste.

Unmittelbare Nachtrainings-, stereotactically geführte, intraparenchymalverwaltung von pregnenolone Sulfat (PS) in den Amygdala, in die Scheidewand, in die mammillary Körper oder in das Nucleus caudatus und von PS, von dehydroepiandrosterone Sulfat und von Corticosteron in den Hippokamp wurde in den Mäusen durchgeführt, die schwach in einem aktiven Vermeidungsparadigma des Fußschocks ausgebildet worden waren. Intrahippocampal-Einspritzung von PS ergab Gedächtnisverbesserung (MICH) an einer unteren Dosis, als mit dehydroepiandrosterone Sulfat und Corticosteron gefunden wurde. Intraamygdally verwaltete PS war ungefähr 10(4) die Zeiten, die auf einer molaren Basis stärker sind, wenn er MICH als produzierte, als PS in den Hippokamp eingespritzt wurde und ungefähr 10(5) Zeit stärkeres als wenn eingespritzt in die Scheidewand oder in die mammillary Körper festsetzt. ICH trat nicht auf Einspritzung von PS in das Nucleus caudatus über der Strecke der Dosen auf, die in den anderen Gehirnstrukturen geprüft wurden. Das Finden, dass weniger als 150 Moleküle PS erheblich Nachtrainingsgedächtnisprozesse erhöhten, als eingespritzt in den Amygdala, stellt PS wie der stärkste Gedächtnisvergrößerer dennoch berichtet und der Amygdala als die empfindlichste Gehirnregion für MICH durch jede mögliche Substanz dennoch geprüft her.

Proc nationales Acad Sci USA. 1995 am 3. November; 92(23): 10806-10


Pregnenolone-Sulfat: ein positiver allosterischer Modulator am N-Methyl--D-Aspartatempfänger.

Der Empfänger des N-Methyl--D-Aspartats (NMDA) wird geglaubt, um eine wichtige Rolle im Lernen und im excitotoxic neuronalen Schaden zu spielen, der mit Anschlag und Epilepsie verbunden ist. Pregnenolone-Sulfat, ein neurosteroid, erhöht speziell NMDA-mit einem Gatter versehene Strom in den Rückenmarkneuronen, beim Hemmen von Empfängern für das hemmende Aminosäureglycin und die Gamma-aminobutyrige Säure sowie von nicht--NMDA Glutamatempfängern. Diese Beobachtung ist mit der Hypothese in Einklang, dass neurosteroids wie pregnenolone Sulfat miteinbezogen werden, wenn man die Balance zwischen Erregung und Hemmung im Zentralnervensystem reguliert.

Mol Pharmacol. Sept 1991; 40(3): 333-6

Neurosteroid-pregnenolone Sulfat erhöht glutamatergic synaptische Transmission, indem es praesynaptische Kalziumstrom am Kelch von gehalten von den unreifen Ratten erleichtert.

Pregnenolone-Sulfat (PREGS) ist ein endogenes neurosteroid, das weit von den Neuronen im Gehirn freigegeben wird und wird, um eine Gedächtnis-Vergrößerungsrolle zu spielen gedacht. An den anregenden Synapsen erleichtert PREGS Übermittlerfreigabe, aber der zugrunde liegende Mechanismus bekannt nicht. Wir sprachen diese Frage am Kelch von gehalten in den Ratte Brainstemscheiben an, in denen direkte Ganzzellaufnahmen von den riesigen Nervenanschlüssen durchführbar sind. PREGS ermöglichte Nerv-erwähnte anregende postsynaptic Strom (EPSCs) ohne den Umfang von Miniatur-EPSCs zu beeinflussen und vorschlug, dass sein Wirkungsort praesynaptisch ist. In den Ganzzellaufnahmen von den calyceal Nervenanschlüssen, erleichterte PREGS Ca2+-Strom, indem es ihre Aktivierungskinetik und -verschiebung die Halbaktivierungsspannung in Richtung zu den Minuspotenzialen beschleunigte. PREGS hatte keinen Effekt auf praesynaptische K+-Strom, stillstehende Leitfähigkeit oder Aktionspotenzialwellenformen. In den simultanen vor- und postsynaptic Aufnahmen änderte PREGS nicht das Verhältnis zwischen praesynaptischem Ca2+-Zufluss und EPSCs und vorschlug, dass exocytotic Maschinerie hinter Ca2+-Zufluss nicht in seinen Effekt miteinbezogen wird. PREGS erleichterte Ba2+-Strom, die von den Nervenanschlüssen und auch von Zellen HEK 293 notiert wurden, die mit recombinant n- oder P-/Q-typeca2+ Kanälen ausgedrückt wurden und vorschlug, dass PREGS-bedingte Förderung von Spannung-mit einem Gatter versehenen Ca2+-Kanälen (VGCCs) weder abhängiges noch VGCC-artiges Besondere Ca2+ ist. Die PREGS-bedingte VGCC-Förderung wurde durch den PREGS-Reiniger (2-hydroxypropyl) - das Beta-cyclodextrin blockiert, das von draußen, aber nicht von innen, von den Nervenanschlüssen aufgetragen wurde. Wir stellen fest, dass PREGS VGCCs in den praesynaptischen Anschlüssen erleichtert, indem es von draußen fungiert, dadurch es erhöht es Übermittlerfreigabe. Wir schlagen vor, dass PREGS möglicherweise direkt VGCCs moduliert, das nach ihrem extrazellularen Gebiet handelt.

Eur J Neurosci. Okt 2006; 24(7): 1955-66



Pregnenolone-Sulfat erhöht langfristige Ermöglichung in CA1 in den Rattenhippokampscheiben durch die Modulation von N-Methyl--D-Aspartatempfängern.

Unter den verschiedenen Steroiden gefunden im Gehirn, pregnenolone Sulfat (3beta-hydroxy-5-pregnen-20-one-3-sulfate; PREGS) bekannt, um hippocampal-verbundenes Gedächtnis zu erhöhen. Die vorliegende Untersuchung setzt hippocampal Scheiben der Ratte ein, um die Fähigkeit von PREGS nachzuforschen, langfristige Ermöglichung (LTP), ein Phänomen zu modulieren, das als ein Modell der synaptischen Plastizität bezogen auf Gedächtnisprozessen angesehen wird. LTP (3 x 100 sek Hz/1 innerhalb Minute 2), impliziertes im Wesentlichen glutamatergic Getriebe, für das die verschiedenen synaptischen Ereignisse pharmakologisch getrennt werden konnten. Wir zeigen, dass PREGS LTP in den Pyramidenzellen CA1 bei nanomolar Konzentrationen erhöht und eine glockenförmige Konzentrationantwortkurve ausstellt. Der maximale Effekt von PREGS auf Induktions- und Wartungsphasen von LTP wird bei 300 Nanometer beobachtet und Minute 10 superfusion erfordert. Obgleich PREGS nicht das N-Methyl--D-Aspartat (NMDA) ändert lokalisierte Komponente der Feldpotentiale (fEPSPs) in Anwesenheit 10 microM 6 cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) in Mg2+-free künstlicher Zerebrospinalflüssigkeit, PREGS erhöht die Antwort, die durch NMDA-Anwendung verursacht wurde (sek 50 microM, 20). PREGS ändert nicht die alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic saure (AMPA) Komponente der fEPSPs, die in Anwesenheit 100 microM DL-2-amino-7-phosphopentanoic Säure (DL-AP5) lokalisiert werden oder seiner Ermöglichung, die durch eine einzelne tetanische Anregung verursacht werden und der Antwort, die durch AMPA-Anwendung verursacht wird (sek 10 microM, 10). Außerdem beeinflußt PREGS nicht die rückläufige Hemmung der fEPSPs, die nach Gamma-aminobutyriger saurer Art A vermittelt werden, Empfänger (GABA (A)). Als schlußfolgerung zeigt diese Studie die Fähigkeit von PREGS, LTP in CA1 zu erhöhen, indem sie die Tätigkeit von NMDA-Empfängern betont. Diese Modulation von LTP vermittelte möglicherweise die steroidinduzierte Verbesserung des Gedächtnisses.

J Neurosci Res. 2004 am 1. Dezember; 78(5): 691-701

 

Steroid pregnenolone Sulfat erhöht NMDA-Empfänger-unabhängige langfristige Ermöglichung an den hippocampal Synapsen CA1: Rolle für L-artige Kalziumkanäle und -empfänger.

Schwerer Druck erhöht Plasma und CNS-Niveaus von endogenen neuroaktiven Steroiden, die zum Einfluss des Druckes auf Gedächtnisbildung beitragen können. Unter den neuroaktiven Steroiden verstärkt pregnenolone Sulfat (PREGS) angeblich Gedächtnisse und ist als Gedächtnis-Vergrößerungsergänzung leicht verfügbar. PREGS-Aktionen auf Gedächtnis reflektieren möglicherweise seine Fähigkeit, Änderungen in den Gedächtnis-bedingten neuronalen Stromkreisen, wie langfristiger Ermöglichung (LTP) des anregenden Getriebes im Hippokamp zu produzieren. Hier berichten wir über eine vorher unentdeckte Bahn, durch die PREGS-Belichtung Tätigkeit-abhängiges LTP von anregenden postsynaptic Potenzialen des Feldes an den Synapsen CA1 in den hippocampal Scheiben fördert. So erleichtert Anwendung von PREGS, aber nicht das phosphatierte Paronym des Steroids, selektiv die Induktion eines langsam-entwickelnden LTP in Erwiderung auf Hochfrequenz (100 Hz) zuführende Anregung, die nicht in Ermangelung des Steroids verursacht wird. Das langsam-entwickelnde LTP ist Unabhängiges der NMDA-Empfängerfunktion (d.h., dAP5 unempfindlich) aber Abhängiges auf L-artigen Spannung-mit einem Gatter versehenen Kalziumfunktionellkanälen (VGCC) und Sigmaempfängern. Durch Kontrast produziert PREGS bei der höchsten geprüften Konzentration eine Krise in NMDA-Empfänger-abhängigem LTP, das offensichtlich ist, wenn Sigmaempfängerfunktion durch die Anwesenheit eines Sigmaempfängerantagonisten kompromittiert wird. Wir fanden, dass zu den frühen Zeiten während der Induktionsphase L-artigen VGCC-abhängigen LTP, PREGS über Sigmaempfänger vorübergehend praesynaptische Funktion erhöht. Auch während der Wartungsphase L-artigen VGCC-abhängigen LTP, fördert PREGS eine weiterere Zunahme der praesynaptischen Funktion hinter LTP-Induktion, wie durch eine Abnahme an der Zusammenpassenimpulsförderung bewiesen. Die Identifizierung von den komplexen regelnden Aktionen von PREGS auf LTP, Sigmaempfänger mit einbeziehend, L-artiges VGCCs, NMDA-Empfänger und hemmende Stromkreise unterstützt zukünftige Forschung sich bemüht angestrebt, die genauen Mechanismen zu verstehen, durch die dieses Druck-verbundene Steroid möglicherweise mehrfache LTP-Signalisierenbahnen sich engagiert, die synaptische Transmission an den Gedächtnis-bedingten Synapsen ändern.

Hippokamp. 2007;17(5):349-69

 

Rolle von pregnenolone, von dehydroepiandrosterone und von ihren Sulfatestern auf dem Lernen und Gedächtnis im kognitiven Altern.

Altern ist ein allgemeiner Prozess der Funktionsabnahme, die insbesondere eine Abnahme von kognitiven Fähigkeiten miteinbezieht. Jedoch unterscheidet sich die Schwere dieser Abnahme von einer abhängig von einer anderen und interindividuelle Unterschiede sind in den Menschen und in den Tieren berichtet worden. Diese Unterschiede sind vom großen Interesse besonders bezüglich der Untersuchung der neurobiological Faktoren, die in kognitives Altern mit einbezogen werden. Intensive pharmakologische Studien schlagen vor, dass neurosteroids, die die Steroide sind, die im Gehirn in einer unabhängigen Art von den Zusatzsteroidquellen synthetisiert werden, in Lernen- und Gedächtnisprozesse mit einbezogen werden konnten. Dieser Bericht fasst Daten in den Tieren und in den Menschen zugunsten einer Rolle von neurosteroids im kognitiven Altern zusammen. Studien in den Tieren zeigten dass das neurosteroids pregnenolone (PREG) und dehydroepiandrosterone (DHEA), als Sulfatableitungen (PREGS und DHEAS, beziehungsweise), Gedächtnis-Vergrößerungseigenschaften der Anzeige in gealterten Nagetieren. Außerdem wurde es vor kurzem gezeigt, dass Gedächtnisleistung mit PREGS-Niveaus im Hippokamp von 24 Monat-alten Ratten aufeinander bezogen wurde. Mensch studiert, jedoch haben widersprüchliche Ergebnisse gemeldet. Zuerst wurden Verbesserung des Lernens und Gedächtnisfunktionsstörung nach DHEA-Verwaltung zu den Einzelpersonen mit niedrigen DHEAS-Niveaus gefunden, aber andere Studien konnten bedeutende kognitive Effekte nach DHEA-Verwaltung ermitteln nicht. Zweitens sind kognitive Funktionsstörungen mit niedrigen DHEAS-Niveaus, hohen DHEAS-Niveaus oder hohen DHEA-Niveaus verbunden gewesen; während in anderen Studien, wurde kein Verhältnis gefunden. Als zukünftige Forschungsperspektiven schlagen wir den Gebrauch von neuen Methoden der Quantifikation von neurosteroids als nützliches Werkzeug für das Verständnis ihrer jeweiligen Rolle vor, wenn wir die Lernen- und Gedächtnisbeeinträchtigungen verbessern, die mit normalem Altern und/oder mit pathologischem Altern verbunden sind, wie Alzheimerkrankheit.

Brain Res Brain Res Rev. Nov. 2001; 37 (1-3): 301-12

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