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Zusammenfassungen

LE Magazine im April 2008
Zusammenfassungen

Benfotiamine

Hemmnisse der modernen glycation Endproduktbildung und der neurovascular Funktionsstörung im experimentellen Diabetes.

Moderne glycation und lipoxidation Endprodukte (Alter/Ales) sind in der Pathogenese der bedeutenden microvascular Komplikationen des Diabetes mellitus impliziert worden: Nierenleiden, Neuropathie und Retinopathie. Dieser Artikel wiederholt den Beweis betreffend den Zusatznerv und seine Gefäßversorgung. Die meisten Untersuchungen, die erfolgt sind, um die Rolle des Alters/Ales in den Tiermodellen der zuckerkranken Neuropathie festzusetzen, haben aminoguanidine als prototypisches Hemmnis verwendet. Vorbeugungsmittel- oder Interventionsexperimente haben Behandlungsnutzen für Motor und sensorische Nervenleitgeschwindigkeit, autonome nitrergic Neurotransmission, Nerv Morphometry und Nervendurchblutung gezeigt. Das letztere hängt von den Verbesserungen im Stickstoff Oxid-vermittelten endothelium-abhängigen Vasodilation ab und ist für Leitungsgeschwindigkeitsverbesserungen verantwortlich. Eine mechanistische Interpretation der Aktion der aminoguanidines im Hinblick auf AGE-/ALEhemmung wird problematisch durch den relativen Mangel an Besonderheit gemacht. Jedoch sind andere ohne Bezugmittel, wie Pyridoxamin und Pyridoxaminentsprechungen, vor kurzem, um die nützlichen Effekte zu haben gezeigt worden, die aminoguanidine, sowie Schmerz-bedingte Maße thermischen Hyperalgesia und Tast-allodynia zu verbessern ähnlich sind. Diese Daten betonen auch die Bedeutung Redox- Metall Ion-katalysierter AGE-/ALEbildung. Eine weitere Annäherung ist, Substratverfügbarkeit zu verringern, indem sie die erhöhten Niveaus der Hexose verringert und Triosephosphate fanden im Diabetes. Benfotiamine ist ein transketolase Aktivator, der diese Substrate auf die Pentosenphosphatbahn verweist und so verringert Gewebe Alter. Ein Ähnliches Spektrum von Verbesserungen im Nerv und Gefäßfunktion wurden gemerkt, als, benfotiamine in den zuckerkranken Ratten verwendend. Zusammen genommen, gewähren die Daten große Unterstützung für eine wichtige Rolle für Alter/Ales in der Ätiologie der zuckerkranken Neuropathie.

Ann N Y Acad Sci. Jun 2005; 1043:784-92

Zusatzneuropathie: pathogene Mechanismen und alternative Therapien.

Die Zusatzneuropathie (PN), verbunden mit Diabetes, neurotoxic Chemotherapie, Drogen des Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) /antiretroviral, Alkoholismus, Nährstoffmängel, Schwermetallgiftigkeit und andere Ätiologie, ergibt bedeutende Morbidität. Herkömmliche Schmerzmittel maskieren hauptsächlich Symptome und haben bedeutende Nebenwirkungen und Suchtprofile. Jedoch zeigt ein Verbreiterungskörper der Forschung an, dass Alternativmedizin möglicherweise signifikanten Vorteil dieser Patientenpopulation anbietet. Alpha-lipoic Säure, Acetyl-Lcarnitin, benfotiamine, methylcobalamin und aktuelles Capsaicin gehören zu den gut erforschtesten alternativen Wahlen für die Behandlung von PN. Anderer möglicher Nährstoff oder botanische Therapien schließen Vitamin E, Glutathion, Folat, Pyridoxin, Biotin, Myoinosit, omega-3 und -6 Fettsäuren, L-Arginin, L-Glutamin, Taurin, N-Acetylcystein, Zink, Magnesium, Chrom und Johanniskraut mit ein. Im Reich der physikalischer Medizin, ist Akupunktur, magnetische Therapie und Yoga gefunden worden, um Nutzen zur Verfügung zu stellen. Neue innovative herkömmliche Therapien, einschließlich Doppel-aktionspeptide, halten möglicherweise auch Versprechen.

Altern Med Rev. Dezember 2006; 11(4): 294-329

Moderne glycation Endprodukte: was ist ihre Bedeutung zu den zuckerkranken Komplikationen?

Glycation ist eine Hauptursache des spontanen Schadens der Proteine in den physiologischen Systemen. Dieses wird im Diabetes als Folge der Zunahme der Glukose und anderer Saccharidableitungen im Plasma und an den Standorten von Gefäßkomplikationen verbittert. Proteinschaden durch die Bildung von frühen glycation Addukten ist der Seitenkette des Lysins begrenzt und N-Anschlussaminogruppen, während später Zeitpunkt nähert, brachten glycation Endprodukte (Alter) voran, ändern diese und auch Arginin- und Cysteinrückstände. Metabolische Funktionsstörung in den Gefäßzellen führt zu die erhöhte Bildung von methylglyoxal, das unverhältnismäßig dem glycation Schaden im erhöhten Blutzuckergehalt hinzufügt. Alter-geänderte Proteine machen die zelluläre Proteolyse durch, die zu die Bildung führt und urinausscheidende Ausscheidung von glycation nähert frei. Alter ermöglicht möglicherweise die Entwicklung von zuckerkranken Komplikationen durch Aktivierung von Zellantworten durch die Alter-geänderten Proteine, die frei auf die spezifischen Zelloberflächenrezeptoren einwirken, Aktivierung von Zellantworten durch Addukte des ALTERS, Beeinträchtigung des Proteinproteins und der Enzym-Substrat Interaktionen durch ALTERS-Rückstandbildung und zunehmenden Widerstand zur Proteolyse von Proteinen der extrazellulären Matrix. Die Bildung des Alters wird unterdrückt durch intensive glycaemic Steuerung und in der Zukunft wird durch Thiamin- und Pyridoxaminergänzung und in einigen anderen pharmakologischen Mitteln unterdrückt möglicherweise. Zunehmender Ausdruck von Enzymen der enzymatischen Verteidigung gegen glycation liefert einen Roman und möglicherweise eine effektive zukünftige therapeutische Strategie, um Protein glycation zu unterdrücken.

Diabetes Obes Metab. Mai 2007; 9(3): 233-45

Rolle von modernen glycation Endprodukten im Bluthochdruck und in der Atherosclerose: therapeutische Auswirkungen.

Die Kreislauferkrankungen, der Bluthochdruck und die Atherosclerose, Affektmillionen von Einzelpersonen weltweit und erklären viele Todesfälle global. Ein besseres Verständnis des Mechanismus dieser Bedingungen führt zu die spezifischeren und effektiveren Therapien. Bluthochdruck und Atherosclerose werden beide durch Insulinresistenz gekennzeichnet, und wir schlagen vor, dass diese eine wichtige Rolle in ihrer Ätiologie spielt. Die Ursache der Insulinresistenz bekannt nicht, aber ist möglicherweise ein Ergebnis einer Kombination von genetischen und Lebensstilfaktoren. In der Insulinresistenz führen Änderungen im Glukose- und Lipidmetabolismus zu die Produktion von überschüssigen Aldehydeen einschließlich Glyoxal und methylglyoxal. Diese Aldehydee reagieren nicht--enzymatisch mit freien Amino- und Sulfhydrylgruppen Aminosäuren von Proteinen zu den stabilen Paronymen der Form, die fortgeschrittene glycation Endprodukte (Alter) genannt werden. Alter fungiert direkt sowie über Empfänger, um die Funktion vieler Intra- und extrazellularen Proteine einschließlich die Antioxidans- und metabolische Enzyme, die Kalziumkanäle, die Lipoproteine und transcriptional zu ändern und Strukturproteine. Dieses ergibt endothelial Funktionsstörung, Entzündung und oxidativen Stress. Alle diese Änderungen sind

Eigenschaft des Bluthochdrucks und der Atherosclerose. Menschliche und Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass erhöhtes Alter auch mit diesen Bedingungen verbunden ist. Eine pathologische Rolle für Alter wird durch die Studien bestätigt, die zeigen, dass Therapien, die Insulinresistenz und/oder niedrigeres Alter vermindern, im abnehmenden oxidativen Stress effektiv sind, Blutdruck senken, und atherosklerotische Gefäßänderungen vermindern. Diese Interventionen umfassen lipoic sauren und anderen Antioxydantien, DIE ALTERS-Unterbrecher oder die löslichen Empfänger des Alters und die Aldehyde-bindenen Mittel wie Cystein. Solche Therapien bieten möglicherweise alternative spezifische Durchschnitte an, Bluthochdruck und Atherosclerose zu behandeln. Eine Anhangtherapie ist möglicherweise, Lebensstiländerungen wie Gewichtsverminderung, regelmäßige Übung, rauchende Einstellung und zunehmende Nahrungsaufnahme von Obst und Gemüse von einzuführen, die auch Insulinresistenz sowie oxidativen Stress verringern.

Zellbiochemie Biophys. 2007;49(1):48-63

Zuckerkranke Neuropathie: neue Strategien für Behandlung.

Gegenwärtige therapeutische Möglichkeiten können in zwei Gruppen unterteilt werden: die pathogenetically orientierte und symptomatische Therapie. Eins der wichtigsten Komponente der Ätiologie-ansässigen Behandlung ist die Stabilisierung der glycemic Steuerung. Basiert auf Wirksamkeit und Sicherheitsdaten benfotiamine und Alpha-lipoic Säure sollte als erste Wahlen unter pathogenetically orientierten Behandlungen der zuckerkranken Neuropathie angesehen werden. Viel versprechende Daten wurden über das Aldosereduktase-Hemmnis ranirestat veröffentlicht. Der symptomatische Effekt von Antiepileptika in der zuckerkranken schmerzlichen Neuropathie (DPN) wird von einigen möglichen pharmakologischen Eigenschaften entstanden. Pregabalin und Gabapentin haben die höchste Wirksamkeit und die Grenzfrequenz von unerwünschten Zwischenfällen unter diesen Drogen. Antidepressiva auch weitgehend benutzt für symptomatische Behandlung in DPN. In den letzten Jahren wurden einige Studien über den nützlichen Effekt von Duloxetin veröffentlicht. Höchstwahrscheinliche Kombinationstherapie wird häufig in der Zukunft die Behandlung von DPN beantragt, könnte die optimale Wahl zu kombinieren sein pathogenetically orientierte und symptomatische Behandlung.

Diabetes Obes Metab. Feb 2008; 10(2): 99-108

Zelluläre und molekulare Basis der Wundheilung im Diabetes.

Zuckerkranke Fußgeschwüre (DFUs), eine führende Ursache von Amputierungen, beeinflussen 15% von Leuten mit Diabetes. Eine Reihe mehrfache Mechanismen, einschließlich verringerte Zelle und Wachstumsfaktorantwort, führen zu verminderte Zusatzdurchblutung und verringerten lokalen Angiogenesis, die zum Mangel an Heilen in den Personen mit DFUs beitragen können. In dieser Frage des JCI, zeigen Gallagher und Kollegen, dass in den zuckerkranken Mäusen, Hyperoxia die Mobilisierung des Verteilens von endothelial Progenitorzellen (EPCs) vom Knochenmark zur Zusatzzirkulation erhöht (sehen Sie den in Verbindung stehenden Artikelanfang auf Seite 1249). Lokale Einspritzung des chemokine stromal Zelle-abgeleitetes factor-1alpha zieht dann dieses EPCs zum Haut- gedrehten Standort, mit dem Ergebnis der beschleunigten Wundheilung ein. So haben Gallagher et al. neue potenzielle Ziele für therapeutische Intervention in der zuckerkranken Wundheilung identifiziert.

J Clin investieren. Mai 2007; 117(5): 1219-22

Lösliche RASEREI blockiert Aufnahme des Reinigerempfängers CD36-mediated der Hypochlorit-geänderten Lipoprotein niedriger Dichte.

Verpflichtung des Empfängers für moderne glycation Endprodukte (RASEREI) durch seine Signal Transduction Ligands erwähnt entzündliche Zellinfiltration und Aktivierung des Gefäßwandes. Jedoch hat lösliche RASEREI (sRAGE), die beschnittene Form, die das extrazellulare verbindliche Gebiet von RASEREI überspannt, starke entzündungshemmende Eigenschaften, indem sie als ein Lockvogel für RASEREI Ligands auftritt. Wir zeigen jetzt, dass sRAGE mit hoher Affinität an die atherogenic Lipoprotein niedrige Dichte (LDL) geändert durch unterchlorige Säure (HOCl) bindet, das bedeutende Oxydationsmittel, das durch das myeloperoxidase-H2O2-chloride System von den Phagozyten erzeugt wird, die während der Entzündung aktiviert sind. Wir zeigen weiter, dass sRAGE mit HOCl-LDL von ährentragendem Serum mitgefallen werden kann. Um die funktionale Bedeutung von sRAGE zu bestimmen binden an HOCl-LDL, wurden Zellvereinigungsstudien mit Makrophagen durchgeführt. sRAGE hemmte effektiv zelluläre Aufnahme von HOCl-LDL und von folgender Lipidansammlung. Unter Verwendung der chinesischen Hamstereierstockzellen, die Reinigerempfänger CD36 oder SR-BI der Klasse B, zwei bevorzugte Reinigerempfänger für HOCl-LDL overexpressing sind, zeigen wir, dass sRAGE nur CD36-mediated Aufnahme von HOCl-LDL behindert. Die anwesenden Ergebnisse zeigen an, dass sRAGE als eine Wanne für HOCl-LDL auftritt, das in den menschlichen atherosklerotischen Verletzungen reichlich anwesend ist. Wir schlagen vor, dass sRAGE einen physiologischen Antagonisten darstellt, der Reiniger Empfänger-vermittelte Cholesterinansammlung und Schaumzellbildung von Makrophagen behindert.

FASEB J. Okt 2007; 21(12): 3075-82

Serumniveau von modernen glycation Endprodukten (Alter) ist ein unabhängiger bestimmender Faktor des plasminogen Aktivators inhibitor-1 (PAI-1) in der nondiabetic breiten Bevölkerung.

Glukose kann mit Aminogruppen von Proteinen zu Form alternden macroprotein Ableitungen nonenzymatically reagieren, die fortgeschrittene glycation Endprodukte (Alter) bezeichnet werden. Vor kurzem ist Alter gezeigt worden, um eine wichtige Rolle in der Atherosclerose zu spielen sogar in den nondiabetic Themen. Jedoch wird der molekulare Mechanismus, der diesem zugrunde liegt, nicht völlig verstanden. Wir haben jetzt, ob Serum ALTERS-Niveau ein unabhängiger bestimmender Faktor des plasminogen Aktivators inhibitor-1 (PAI-1) war, ein bedeutendes physiologisches Hemmnis der Fibrinolyse, in der nondiabetic breiten Bevölkerung nachgeforscht. Hundert und sechsundachzig nondiabetic japanische Themen machten eine ganze Geschichte und eine körperliche Untersuchung, Bestimmung von Blutchemie, PAI-1 und Alter durch. Uni- und Faktorenanalysen waren für die bestimmenden Faktoren von Niveaus PAI-1 angewandt. Die durchschnittlichen Niveaus PAI-1 waren 29.7+/-23.8 ng/ml in den Männern und 21.8+/-17.1 ng/ml in den Frauen, beziehungsweise. Univariate Regressionsanalyse zeigte, dass Niveaus PAI-1 mit Alter (umgekehrt, p=0.003), Mann (p=0.003), Body-Maß-Index (BMI) (p<0.001), HDL-Cholesterin (umgekehrt, p<0.001), Triglyzeriden (p<0.001), fastender Plasmaglukose (p<0.001), Insulin (p<0.001), Harnsäuren (p<0.001), Alter (p=0.037) und Alkoholkonsum (p<0.001) verbunden waren. Unter Anwendung von Mehrfach-Regressionsanalysen blieben BMI (p<0.001), Mann (p=0.003), fastende Plasmaglukose (p=0.005), Alter (umgekehrt, p=0.017) und Alter (p=0.034) bedeutend. Die vorliegende Untersuchung ist die erste Demonstration, dass Serum ALTERS-Niveau einer der unabhängigen bestimmenden Faktoren von PAI-1 in der nondiabetic breiten Bevölkerung war. Die Alter-verbundene thrombogenic Abweichung wird in Atherogenesis in den nondiabetic Themen miteinbezogen möglicherweise.

Horm Metab Res. Nov. 2007; 39(11): 845-8

Klinischer und prognostischer Wert von modernen glycation Endprodukten im chronischen Herzversagen.

ZIELE: Moderne glycation Endprodukte (Alter) sind als neuer Faktor vorgeschlagen worden, der in die Entwicklung und in die Weiterentwicklung des chronischen Herzversagens (CHF) mit einbezogen wird. Wir zielten darauf ab, ob Plasmaspiegel (Karboxymethyl-) Lysins N (Epsilon) - (CML) und des N (Epsilon) - (carboxyethyl) Lysin (CEL), zwei weithin bekanntes Alter zu bestimmen, hängen mit der Schwere und der Prognose von CHF zusammen. METHODEN UND ERGEBNISSE: Insgesamt 102 CHF-Patienten, gealtert 58 +/- 12 Jahre, mit einem durchschnittlichen linken Kammerausstoßenbruch von 28 +/- von 9% wurden für 1,7 (1.2-1.9) Jahre gefolgt. NYHA-Funktionsklasse und NT-Pro-BNP wurden als Schätzungen der Schwere von CHF benutzt. CML und CEL wurden durch LC-MS/MS. bestimmt. CML-Niveaus waren mit NYHA-Funktionsklasse (P < 0,001) und Niveaus NT-Pro-BNP verbunden (P < 0,001). Überlebensanalyse für den kombinierten Endpunkt des Todes, der Herzversetzung, des ischämischen kardiovaskulären Ereignisses und der Hospitalisierung für Herzversagen deckte auf, dass CML-Niveaus Ergebnis, sogar nach Anpassung für Alter, Geschlecht, Ätiologie von CHF, identifizierte Risikomodifizierer und einige bekannte Kommandogeräte des Ergebnisses in CHF voraussagten. Der Vorhersagewert von CML ließ nach Korrektur für Nierenfunktion nach. CEL war nicht mit der Schwere oder der Prognose von CHF verbunden. SCHLUSSFOLGERUNG: Plasma-Alter, insbesondere CML-Niveaus, hängt mit der Schwere und der Prognose von CHF zusammen. Die Tatsache, dass die Beziehung zwischen CML und Prognose nachließ, nachdem Korrektur möglicherweise für Nierenfunktion vorschlägt, dass ALTERS-Ansammlung im Nierenversagen Teil des prognostischen Wertes der Nierenfunktion in CHF erklärt. Jedoch wird weitere Untersuchung gerechtfertigt, um die Möglichkeit auszuschließen, dass CML gerade eine unschuldige Markierung der Nierenfunktion ist.

Eur-Herz J. Dezember 2007; 28(23): 2879-85

Schnelle Zunahme der Menschenlebendauer: wird es bald durch das Altern des Elastins begrenzt?

Der Aufschub der häufigsten altersbedingten Krankheiten regte Vermutungen der Möglichkeit „des Sterbens am hohen Alter“ an. Die selektive Abnahme des einzelnen physiologischen Funktionalterns Reserve-Teil-zeigt herein jedoch die mögliche Beschränkung der Lebensdauer durch die schnelle Abnahme von einigen der wesentlichen Parameter an. Wir erforschten eine Möglichkeit solch einer Beschränkung der maximalen Lebensdauer durch die altersbedingte Änderung des Elastins und bestanden in der CA-Ansammlung, in der Lipidabsetzung und in der elastolytic Verminderung. Die quantitative Bewertung dieser Prozesse schlägt eine annähernde obere Grenze für die elastischen Eigenschaften des kardiorespiratorischen Systems von ungefähr 100-120 Jahren mindestens vor insoweit Elastin beteiligt ist. Dieser Prozess, altersbedingte Änderungen von elastischen Fasern, ist jedoch nicht das einzige, das den Funktionswert des Herz-Kreislauf-Systems begrenzt. Die Querverbindung von Kollagenfasern durch moderne glycation Endprodukte trägt zweifellos auch zum Alter-abhängigen rigidification des Herz-Kreislauf-Systems bei. Deshalb kann die Antwort zur Anfangsfrage, Alter-abhängige Änderungen eines einzelnen Matrixmakromoleküls solche wesentlichen Funktionen begrenzen, die das kardiorespiratorische ein vorsichtiges ja, mit jedoch dem Einspruch System-ist, der anderer, unabhängige Mechanismen, wie die Maillard-Reaktion, kann auch behindern und den Funktionswert solcher wesentlichen physiologischen Funktionen weiter begrenzen.

Biogerontology. 2008 am 4. Januar

Thiaminpyrophosphat und -pyridoxamin hemmen die Bildung von modernen glycation Antigenendprodukten: Vergleich mit aminoguanidine.

Nichtenzymatisches glycation von Proteinen durch die Glukose, die zu die Bildung von giftigen und immunisierenden fortgeschrittenen glycation Endprodukten (Alter) führt ist möglicherweise ein Hauptbeitragender zu den pathologischen Äusserungen des Diabetes mellitus, des Alterns und vielleicht der neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer. Wir prüften die in-vitrohemmung der Antigen-ALTERS-Bildung auf Rinderserumalbumin, Ribonuclease A und menschlichem Hämoglobin durch verschiedene Vitaminableitungen B1 und B6. Unter den Hemmnissen Pyridoxamin- und Thiaminpyrophosphat waren stark gehemmte ALTERS-Bildung und effektiver als das aminoguanidine und vorschlugen, dass diese zwei Mittel möglicherweise neues therapeutisches Potenzial haben, wenn sie Gefäßkomplikationen von Diabetes verhindern. Ein unerwartetes Finden war, dass aminoguanidine die späten kinetischen Stadien von glycation viel schwächer als die Frühphase hemmte.

Biochemie Biophys Res Commun. 1996 am 7. März; 220(1): 113-9

Kinetische in-vitrostudien der Bildung moderner glycation Antigenendprodukte (Alter). Neue Hemmung von nach--Amadori glycation Bahnen.

Nichtenzymatisches Protein glycation (Maillard-Reaktion) führt zu heterogene, giftige und fortgeschrittene glycation Antigenendprodukte („Alter ") und reagierende Vorläufer, die in der Pathogenese von Diabetes, von Alzheimerkrankheit und von normalem Altern impliziert worden sind. In-vitrohemmungsstudien der ALTERS-Bildung in Anwesenheit der hohen Zuckerkonzentrationen sind- schwierig, seit Alter-Formungsvermittlern zu interpretieren sich ergeben möglicherweise oxidatively aus freiem Zucker oder aus Schiff-ase Kondensationsprodukten mit Proteinaminogruppen, eher als von gerade ihren klassischen Amadori-Neuordnungsprodukten. Wir folgten vor kurzem, mit, einen Amadori-Vermittler in der Reaktion von Ribonuclease A (RNase) mit Ribose für schnelle Studien der nach--Amadori ALTERS-Bildung in Ermangelung des freien Zuckers zu lokalisieren oder bildeten umkehrbar niedrige Vorläufer Schiffs zu Amadori-Produkten. Dieses stellt ein neues bstrategy für ein besseres Verständnis des Mechanismus der ALTERS-Hemmung von hergestellten Hemmnissen, wie aminoguanidine und für das Suchen nach den neuen Hemmnissen zur Verfügung, die speziell auf nach--Amadori Bahnen der ALTERS-Bildung fungieren. Aminoguanidine zeigt wenig Hemmung der nach--Amadori ALTERS-Bildung im RNase- und Rinderserumalbumin, im Gegensatz zu seiner anscheinend effektiven Hemmung von Anfangs (obgleich nicht spät) Stadien von glycation in Anwesenheit der hohen Konzentrationen des Zuckers. Von einigen Ableitungen von Vitaminen B1 und B6, die vor kurzem für mögliche ALTERS-Hemmung in Anwesenheit der Glukose studiert wurden, war Pyridoxamin- und in geringerem Ausmaß Thiaminpyrophosphat neue und effektive nach--Amadori Hemmnisse, die die abschließenden Niveaus des gebildeten Alters verringern. Unsere Mechanismus-ansässige Annäherung an die Studie der ALTERS-Hemmung sieht für den Entwurf viel versprechend aus und Entdeckung von neuen nach--Amadori ALTERS-Hemmnissen des therapeutischen Potenzials, die möglicherweise ergänzen, andere, wie aminoguanidine, bekannt entweder zu verhindern Anfangszuckerzubehör oder in hohem Grade reagierende Dicarbonylvermittler zu reinigen.

J-Biol. Chem. 1997 am 28. Februar; 272(9): 5430-7

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