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Zusammenfassungen

LE Magazine im Oktober 2008
Zusammenfassungen

Pyridoxamin

Pyridoxamin, ein Hemmnis des modernen glycation und lipoxidation Reaktionen: eine neue Therapie für Behandlung von zuckerkranken Komplikationen.

Das Pyridoxamin (P.M.), ursprünglich beschrieben als nach--Amadori Hemmnis der Bildung moderner glycation Endprodukte (Alter), hemmt auch die Bildung von modernen lipoxidation Endprodukten (Ales) auf Protein während der Lipidperoxidationsreaktionen. Zusätzlich zur Hemmung von AGE-/ALEbildung, hat P.M. einen starken Lipidsenkungseffekt streptozotocin (STZ) in em-bedingt Diabetiker und in beleibten Ratten Zucker und schützt sich gegen die Entwicklung des Nierenleidens in beiden Tiermodellen. P.M. hemmt auch die Entwicklung der Retinopathie und Neuropathie in der STZ-zuckerkranken Ratte. Einige Produkte der Reaktion von P.M. mit Vermittlern in der Lipidautoxydierung sind in den vorbildlichen Reaktionen in vitro und im Urin von zuckerkranken und beleibten Ratten identifiziert worden und die Aktion von P.M. als AGE-/ALEhemmnis bestätigt. P.M. scheint, nach einem Mechanismus zu verfahren, der dem von Alter-Unterbrechern, durch Reaktion mit Dicarbonylvermittlern in AGE-/ALEbildung analog ist. Dieser Bericht fasst derzeitige Kenntnisse auf dem Mechanismus der Bildung von AGE/ALEs zusammen, schlägt einen Mechanismus der Aktion von P.M. vor und fasst die Ergebnisse der tierischen vorbildlichen Untersuchungen über den Gebrauch von P.M. für das Hemmen von AGE-/ALEbildung und von Entwicklung von Komplikationen von Diabetes und von Hyperlipidemie zusammen.

Bogen-Biochemie Biophys. 2003 am 1. November; 419(1): 41-9

Ein nach--Amadori Hemmnispyridoxamin hemmt auch chemische Änderung von Proteinen, indem es Karbonylvermittler der Kohlenhydrat- und Lipidverminderung reinigt.

Reagierende Karbonylverbindungen werden während der Autoxydierung von Kohlenhydraten und des Peroxydierens von Lipiden gebildet. Diese Mittel sind Vermittler in der Bildung von fortgeschrittenen glycation Endprodukten (ALTER) und von fortgeschrittenen lipoxidation Endprodukten (ALE) in den Gewebeproteinen während des Alterns und in der chronischen Krankheit. Wir studierten die Reaktion des Karbonylverbindungsglyoxals (GEHEN Sie) und des glycolaldehyde (GLA) mit Pyridoxamin (P.M.), einem starken nach--Amadori Hemmnis der ALTERS-Bildung in vitro und der Entwicklung der Nieren- und Netzhautpathologie in den zuckerkranken Tieren. P.M. reagierte schnell mit GEHEN und GLA im neutralen, wässrigen Puffer und bildete einen niedrigen Vermittler Schiffs, der zu einem hemiaminal Addukt durch intramolekulare Reaktion mit der phenoplastischen Hydroxylgruppe von P.M. cyclized. Dieser bizyklische Vermittler dimerized, um ein Fünfringmittel mit einem zentralen Piperazinring zu bilden, der durch electrospray Ionisierungflüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie, NMR- und Röntgenstrahlkristallographie gekennzeichnet wurde. P.M. hemmte auch die Änderung von Lysinrückständen und Verlust der enzymatischen Tätigkeit der RNase in Anwesenheit GEHEN und GLA und gehemmte Bildung des (Karboxymethyl-) Lysins AGE/ALE N (Epsilon) - während der Reaktion von GO und von GLA mit Rinderserumalbumin. Unsere Daten schlagen vor, dass die hemmende Tätigkeit AGE/ALE und die therapeutischen Effekte von P.M. beobachtet in den zuckerkranken Tiermodellen, mindestens im Teil, von seiner Fähigkeit, reagierende Karbonylvermittler in AGE-/ALEbildung einzuschließen abhängen, dadurch sie hemmen sie die chemische Änderung von Gewebeproteinen.

J-Biol. Chem. 2002 am 1. Februar; 277(5): 3397-403

Ausbreitung von Protein glycation Schaden bezieht Änderung von Tryptophanrückständen über reagierende Sauerstoffspezies mit ein: Hemmung durch Pyridoxamin.

Nichtenzymatische Änderung von Proteinen ist einer der pathogenen Schlüsselfaktoren in den zuckerkranken Komplikationen. Die Mechanismen des Proteinschadens freizulegen verursacht durch Glukose ist zum Verständnis dieser Pathogenese und in der Entwicklung von neuen Therapien grundlegend. Wir forschten nach, ob der Mechanismus, der reagierende Sauerstoffspezies mit einbezieht, Proteinschaden in glycation Reaktionen über den klassischen Änderungen von Lysin- und Argininrückständen hinaus verbreiten kann. Wir haben gezeigt, dass Glukose spezifische oxydierende Änderung von Tryptophanrückständen im Lysozym verursachen und Lysozymtätigkeit hemmen kann. Außerdem wurde Änderung von Tryptophanrückständen auch durch gereinigtes Albumin-Amadori, ein Ribose-abgeleiteter vorbildlicher glycation Vermittler verursacht. Das ALTERS-Hemmnispyridoxamin (P.M.) verhinderte die Tryptophanänderung, während ein anderes ALTERS-Hemmnis und starker Karbonylreiniger, aminoguanidine, unwirksam waren. P.M. hemmte speziell Generation von Hydroxylradikale vom Albumin-Amadori und schützte Tryptophan vor Oxidation durch Hydroxylradikal. Wir stellen dass oxydierende Verminderung entweder der Glukose oder der oxydierenden Änderung der Protein-Amadorivermittlerursachen der Proteintryptophanrückstände über Hydroxylradikale fest und können Proteinfunktion unter physiologisch relevanten Bedingungen beeinflussen. Dieser oxydierende durch Stress verursachte strukturelle und Funktionsproteinschaden kann durch P.M. über Absonderung von katalytischen Metallionen und Ausstossen von Unreinheiten von Hydroxylradikale, ein Mechanismus verbessert werden, der möglicherweise zu den berichteten therapeutischen Effekten von P.M. in den Komplikationen von Diabetes beiträgt.

Freies Radic Biol.-MED. 2008 am 1. April; 44(7): 1276-85

Thiaminpyrophosphat und -pyridoxamin hemmen die Bildung von modernen glycation Antigenendprodukten: Vergleich mit aminoguanidine.

Nichtenzymatisches glycation von Proteinen durch die Glukose, die zu die Bildung von giftigen und immunisierenden fortgeschrittenen glycation Endprodukten (Alter) führt ist möglicherweise ein Hauptbeitragender zu den pathologischen Äusserungen des Diabetes mellitus, des Alterns und vielleicht der neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer. Wir prüften die in-vitrohemmung der Antigen-ALTERS-Bildung auf Rinderserumalbumin, Ribonuclease A und menschlichem Hämoglobin durch verschiedene Vitaminableitungen B1 und B6. Unter den Hemmnissen Pyridoxamin- und Thiaminpyrophosphat waren stark gehemmte ALTERS-Bildung und effektiver als das aminoguanidine und vorschlugen, dass diese zwei Mittel möglicherweise neues therapeutisches Potenzial haben, wenn sie Gefäßkomplikationen von Diabetes verhindern. Ein unerwartetes Finden war, dass aminoguanidine die späten kinetischen Stadien von glycation viel schwächer als die Frühphase hemmte.

Biochemie Biophys Res Commun. 1996 am 7. März; 220(1): 113-9

Pyridoxamin schützt Proteine vor Funktionsschaden durch deoxyglucosone 3: Mechanismus der Aktion des Pyridoxamins.

Pyridoxamin (P.M.) ist ein viel versprechender Drogenkandidat für Behandlung des zuckerkranken Nierenleidens. Der therapeutische Effekt von P.M. ist in den mehrfachen Tiermodellen von Diabetes und in den klinischen Studien der Phase II demonstriert worden. Jedoch ist der Mechanismus therapeutischer Aktion P.M. kaum erforscht. Ein möglicher Mechanismus ist Reinigung von den pathogenen reagierenden Karbonylspezies (RCS) gefunden, im Diabetes erhöht zu werden. Wir haben vorher vorgeschlagen, dass die Pathogenizität von RCS methylglyoxal (MgO) möglicherweise an der Änderung von kritischen Argininrückständen in den Matrixproteinen und an der Störung mit Nierenzellematrixinteraktionen liegt. Wir haben auch gezeigt, dass dieser MgO-Effekt durch P.M. gehemmt werden kann (2005) Diabetes (Pedchenko et al. 54, 2952-2960). Diese Ergebnisse warfen die Fragen von auf, ob der Effekt zu MgO spezifisch ist, ob anderer strukturell unterschiedlicher physiologischer RCS über den gleichen Mechanismus fungieren kann und ob ihre Aktion P.M.-Schutz zugänglich ist. In der vorliegenden Untersuchung haben wir gezeigt, dass das wichtige physiologische deoxyglucosone RCS 3 (3-DG) Proteinfunktionalität schädigen kann, einschließlich die Fähigkeit von Kollagen IV, auf knäuelförmige mesangial Zellen einzuwirken. Wir haben auch gezeigt, dass P.M. gegen Schaden des Proteins 3-DG-induced über einen neuen Mechanismus sich schützen kann, der vorübergehende Anführung von 3-DG durch P.M. umfasst, das von der irreversiblen P.M.-vermittelten oxydierenden Spaltung von 3-DG gefolgt wird. Unsere Ergebnisse schlagen vor, dass, im zuckerkranken Nierenleiden, der therapeutische Effekt von P.M., im Teil, über Schutz von Nierenzellematrixinteraktionen vor Schaden durch eine Vielzahl von RCS erzielt wird. Unsere Daten heben die mögliche Bedeutung des Beitrags durch 3-DG, zusammen mit anderem reagierenderem RCS, zu diesem pathogenen Mechanismus hervor.

Biochemie. 2008 am 22. Januar; 47(3): 997-1006

Pyridoxin und Pyridoxamin hemmt Superoxideradikale und verhindert Lipidperoxidation, Protein Glycosylation und (Na+ + K+) - Atpasetätigkeitsreduzierung in Hoch Glukose-behandelten menschlichen Erythrozyten.

Vitamin B (6) (Pyridoxin) Ergänzung ist nützlich im Verhindern der zuckerkranken Neuropathie und der Retinopathie und im Glycosylation von Proteinen gefunden worden. Sauerstoffradikale und oxydierender Schaden sind in der zellulären Funktionsstörung und in den Komplikationen von Diabetes impliziert worden. Diese Studie wurde aufgenommen, um die Hypothese zu prüfen, der Pyridoxin (P) und Pyridoxamin (P.M.) radikale Produktion des Superoxide hemmen, Lipidperoxidation und Glycosylation verringern, und (Na+ + K+) - Atpasetätigkeit in Hoch Glukose-herausgestellten roten Blutkörperchen (RBC) erhöht. Radikale Produktion des Superoxide wurde durch die Verringerung von Zellfarbstoff C durch Glukose im Vorhandensein und in Ermangelung von P oder von P.M. einer zellfreien Pufferlösung festgesetzt. Um zelluläre Effekte zu überprüfen, wurden gewaschener normaler Mensch RBC mit Steuerung und hohen Glukosekonzentrationen mit und ohne P oder P.M. behandelt. senkten P und P.M. erheblich Lipidperoxidation und glycated Hämoglobin, Bildung (HbA (1)) im Hoch Glukose-stellte RBC heraus. P und P.M. verhinderten erheblich die Reduzierung herein (Na+ + K+) - Atpasetätigkeit in Hoch Glukose-behandeltem RBC. So können P oder P.M. radikale Produktion des Sauerstoffes, die die der Reihe nach Lipidperoxidation, Protein Glycosylation verhindert und (Na+ + K+) - die Atpasetätigkeitsreduzierung hemmen, die durch die Hyperglykämie verursacht wird. Diese Studie beschreibt einen neuen biochemischen Mechanismus, durch den p- oder P.M.-Ergänzung möglicherweise die Entwicklung von Komplikationen im Diabetes verzögern oder hemmt.

Freies Radic Biol.-MED. 2001 am 1. Februar; 30(3): 232-7

Das ALTERS-Hemmnispyridoxamin hemmt lipemia und Entwicklung von Nieren- und von Kreislauferkrankung in beleibten Ratten Zucker.

HINTERGRUND: In den vorhergehenden Studien begrenzte Pyridoxamin (P.M.) die Bildung von modernen glycation Endprodukten (Alter) und Entwicklung des Nierenleidens in den streptozotocin-zuckerkranken Ratten, ohne glycemic Steuerung zu beeinflussen. Jedoch schlugen die Lipidsenkungseffekte von P.M. und die Wechselbeziehung des Plasmacholesterins und -triglyzeride mit Alter im Hautkollagen vor, dass Lipide möglicherweise eine wichtige Quelle des Alters in der zuckerkranken Ratte wären. Diese Studie adressiert die Effekte der Hyperlipidemie auf Bildung von modernen glycation und lipoxidation Endprodukten (AGE/ALEs) und die Effekte von P.M. auf Hyperlipidemie, Bluthochdruck, AGE-/ALEbildung und Entwicklung des Nierenleidens im nondiabetic, beleibte Ratte Zucker. METHODEN: Drei Gruppen Zucker-Ratten wurden studiert: lehnen Sie sich (Fa/fa), unbehandeltes fetthaltiges (fa/fa) und fa/fa, das mit P.M. behandelt wird (2 g/l Trinkwasser). Blutdruck, Plasmalipide und -kreatinin und urinausscheidendes Albumin wurden monatlich gemessen. AGE/ALEs wurden im Hautkollagen durch leistungsstarke Flüssigchromatographie (HPLC) und Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC/MS) gemessen. Änderungen in der Wandstärke der Aorta und der Nierenarteriolen wurden durch Lichtmikroskopie ausgewertet. ERGEBNISSE: AGE-/ALEsbildung wurde zwei auf dreifaches im Hautkollagen von beleibtem gegen magere Ratten erhöht. P.M. hemmte die Zunahmen AGE/ALEs im Kollagen und verringerte erheblich den Aufstieg in den Plasmatriglyzeriden, Cholesterin und Kreatinin, korrigierter Bluthochdruck und Verdickung der Gefäßwand und der fast normalisierten urinausscheidenden Protein- und Albuminausscheidung in Ratten Zucker fa/fa. SCHLUSSFOLGERUNG: Lipide sind eine wichtige Quelle der chemischen Änderung der Gewebeproteine, sogar in Ermangelung der Hyperglykämie. P.M. hemmte AGE-/ALEbildung und -hyperlipidemie und schützt gegen Nieren- und Gefäßpathologie in einem nondiabetic Modell.

Niere Int. Jun 2003; 63(6): 2123-33

Pyridoxamin senkt Nierenkristalle im experimentellen hyperoxaluria: eine mögliche Therapie für Primär-hyperoxaluria.

HINTERGRUND: Primär-hyperoxaluria ist eine seltene genetische Störung des Glyoxylatmetabolismus diese Ergebnisse in der Überproduktion des Oxalats. Die Krankheit wird durch schweren Kalziumoxalat Nephrolithiasis und nephrocalcinosis, mit dem Ergebnis der Nierenkrankheit des Endstadiums (ESRD) früh im Leben gekennzeichnet. Die meisten Patienten fordern schließlich Dialyse- und Nierentransplantation, normalerweise im Verbindung mit dem Ersatz der Leber. Reduzierung von urinausscheidenden Oxalatniveaus kann Kalziumoxalatabsetzungen leistungsfähig verringern; jedoch, ist keine Behandlung dass Zieloxalatbiosynthese verfügbar. In den vorhergehenden in-vitrostudien zeigten wir, dass Pyridoxamin reagierende Karbonylverbindungen einschließen kann, einschließlich Vermittler der Oxalatbiosynthese. METHODEN: Der Effekt von P.M. auf urinausscheidende Oxalatausscheidungs- und -nierenkristallbildung war unter Verwendung des Ethylenglycolrattenmodells von hyperoxaluria entschlossen. Tiere wurden 0,75% bis 0,8% Ethylenglycol im Trinkwasser gegeben, zum von hyperoxaluria herzustellen und instandzuhalten. Nach 2 Wochen fuhr Pyridoxaminbehandlung (180 Körpergewicht mg/Tag /kg) ab und fuhr zu zusätzliche 2 Wochen fort. Urinausscheidendes Kreatinin, Glycolate, Oxalat und Kalzium wurden zusammen mit der mikroskopischen Analyse von Nierengeweben für das Vorhandensein von Kalziumoxalatkristallen gemessen. ERGEBNISSE: Pyridoxaminbehandlung ergab erheblich untere (durch ungefähr 50%) Niveaus des urinausscheidenden Glycolate und Oxalatausscheidung verglich mit unbehandelten hyperoxaluric Tieren. Dieses wurde von einer bedeutenden Reduzierung in der Kalziumoxalat-Kristallbildung in den warzenartigen und medullären Bereichen der Niere begleitet. SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Ergebnisse, verbunden mit vorteilhaften Giftigkeitsprofilen des Pyridoxamins in den Menschen, sind für therapeutischen Gebrauch des Pyridoxamins im Primär-hyperoxaluria und in anderen Nierensteinkrankheiten viel versprechend.

Niere Int. Jan. 2005; 67(1): 53-60

Renoprotective-Effekte des Alter-Hemmnispyridoxamins im experimentellen chronischen Allograftnierenleiden in den Ratten.

HINTERGRUND: Moderne glycation Endprodukte (Alter) werden in zuckerkrankes Nierenleiden (DN) miteinbezogen. Das ALTERS-Bildungs-Hemmnispyridoxamin (P.M.) ist in DN und in normoglycaemic beleibten Zucker-Ratten renoprotective. Im chronischen Allograftnierenleiden (KÖNNEN Sie), tritt Nieren-ALTERS-Ansammlung auch auf. METHODEN: Um nachzuforschen ob Hemmung der ALTERS-Bildung renoprotective herein DOSE ist, studierten wir den Fisher 344 zum Allograft-Rattenmodell Lewis (Florida) der experimentellen DOSE. Fisher zu isografts Fisher (FF) diente als Kontrollen. Proteinurie, Nierenfunktion und Nierengewebelehre von unbehandelten verpflanzten Ratten (Florida n = 8, FF n = 8) wurde mit den Ratten verglichen, die P.M. 2 g/l in Trinkwasser für 20 Wochen empfangen, die an der Versetzung beginnen (Florida n = 5, FF n = 10). Alle Ratten empfingen Cyclosporin A (1,5 mg/kg/Tag) für 10 Tage nach Versetzung, um frühe akute Ablehnung zu verhindern. ERGEBNISSE: Verglichen mit unbehandelten Allografts, verringerte P.M. erheblich Proteinurie (76 +/- 18 gegen 29 +/- 3 mg/Tag), Serumkreatinin (130 +/- 12 gegen 98 +/- 5 micromol/l), fokales glomerulosclerosis (116 +/- 27 gegen AU 16 +/- 5), knäuelförmigen Makrophagezufluß (5,6 +/- 0,6 gegen 3,3 +/- 1,0), zwischenräumliche Fibrose (132 +/- 24 gegen AU 76 +/- 2) und zwischenräumlichen Makrophagezufluß (47,0 +/- 8,7 gegen 15,4 +/- 5,0. Außerdem verbesserte Röhrenansammlung P.M. erheblich von pentosidine, verglichen mit unbehandelten Allografts (2,5 +/- 0,6 gegen 0,3 +/- 0,3, alles p < 0,05). In den isograft Kontrollen unterschieden sich diese Werte nicht zwischen unbehandeltem und P.M. behandelte Ratten. SCHLUSSFOLGERUNG: P.M. übt renoprotective Effekte und Abnahmen Nieren-pentosidine Ansammlung in der experimentellen DOSE aus und schlägt eine schädliche Rolle für Nieren-ALTERS-Ansammlung in der Pathogenese des Nierenschadens in diesem nicht-zuckerkranken Modell vor. Diese Ergebnisse zeigen an, dass Hemmung der ALTERS-Bildung möglicherweise eine nützliche zu vermindern Anhangwäre Therapie, sich KANN.

Nephrol-Skala-Transplantation. Feb 2008; 23(2): 518-24

Hemmung des modernen glycation und Fehlen galectin-3 verhindern Blut-Netzhautsperrenfunktionsstörung während des kurzfristigen Diabetes.

Aufschlüsselung der inneren Blut-Netzhautsperre (iBRB) tritt früh im Diabetes auf und ist zur Entwicklung des Anblick-Bedrohens des zuckerkranken macular Ödems (DME) zentral wie Retinopathie weiterkommt. In der gegenwärtigen Studie überprüften wir, wie moderne glycation Endprodukte (Alter) bildend früh im Diabetes vasopermeability Faktorausdruck in der zuckerkranken Retina modulieren und Integrität der inter-endothelial Zelldie feste Kreuzung ändern konnten (TJ), die zu iBRB Funktionsstörung führt. Wir auch forschten das Potenzial nach, damit ein ALTERS-Hemmnis diese akute Pathologie verhindert und überprüften eine Rolle des Alter-bindenen Proteins galectin-3 (Gal-3) in Alter-vermittelter Zellnetzhautpathophysiologie. Diabetes wurde in den wild-artigen (GEWICHTS) Mäusen C57/BL6 und (-/) in den transgenen Mäusen Gal-3 verursacht. Blutzucker wurde überwacht und ALTERS-Niveaus wurden durch ELISA und Immunohistochemistry quantitativ bestimmt. Die zuckerkranken Gruppen wurden unterteilt, und eine Gruppe wurde mit dem Alter-Hemmnispyridoxamin (P.M.) behandelt während unterschiedliche Gruppen GEWICHT und (-/) Mäuse Gal-3 als nondiabetic Kontrollen aufrechterhalten wurden. iBRB Integrität wurde durch blaue Probe Evans neben Sichtbarmachung von TJ-Proteinkomplexen über immunolocalization occludin-1 in den flachen Netzhautbergen festgesetzt. Netzhautausdruckniveaus des vasopermeability Faktors VEGF wurden unter Verwendung Realzeit-RT-PCR und ELISA quantitativ bestimmt. Zuckerkranke Mäuse des GEWICHTS zeigten bedeutendes ALTER - immunoreactivity im Netzhautmicrovasculature und auch gezeigten bedeutenden im iBRB Zusammenbruch (P < .005). Diese Diabetiker hatten höheres VEGF mRNA und Proteinausdruck im Vergleich zu Kontrollen (P < .01). P.M.-behandelte Diabetiker hatten normale iBRB Funktion und erheblich verringerten Diabetes-vermittelten VEGF-Ausdruck. Die zuckerkranken Netzhautschiffe, die gezeigt wurden, störten TJ-Integrität, als verglichen mit Kontrollen, während P.M.-behandelte Diabetiker fast normale Konfiguration demonstrierten. (-/) die Mäuse Gal-3, die erheblich weniger Diabetes-vermittelte iBRB Funktionsstörung, Verbindungsunterbrechung und VEGF-Ausdruck gezeigt werden, ändert als ihre GEWICHTS-Gegenstücke. Die Daten schlagen eine Alter-vermittelte Unterbrechung von iBRB über das upregulation von VEGF in der zuckerkranken Retina vor und vielleicht modulieren Unterbrechung von TJ-Integrität, sogar nach akutem Diabetes. Verhinderung der ALTERS-Bildung oder genetische Streichung von Gal-3 können diese akuten zuckerkranken Retinopathieänderungen effektiv verhindern.

Exp-Diabetes Res. 2007;2007:51837

Das ALTERS-Hemmnispyridoxamin hemmt Entwicklung der Retinopathie im experimentellen Diabetes.

Wir überprüften die Fähigkeit des Pyridoxamins (P.M.), des Hemmnisses der Bildung von modernen glycation Endprodukten (Alter) und von lipoxidation Endprodukten (Ales), sich gegen Diabetes-bedingte Netzhautgefäßverletzungen zu schützen. Die Effekte von P.M. wurden mit dem Antioxydantvitamin E (VE) und R-Alpha-lipoic Säure (LA) in den streptozotocin-bedingten zuckerkranken Ratten verglichen. Tiere wurden entweder P.M. (1 g/l Trinkwasser), VE (2.000 IU-/kgdiät) oder LA (Diät 0.05%/kg) gegeben. Nach 29 Wochen Diabetes, wurden Retinae für pathogene Änderungen, Änderungen in der Genexpression der extrazellulären Matrix (elektr. Steuermodul) und Ansammlung des immunoreactive (Karboxymethyl-) Lysins AGE/ALE N (Epsilon) - (CML) überprüft. Acellular Kapillaren waren erhöhtes mehr als dreifaches, begleitet vom bedeutenden upregulation von laminin immunoreactivity im Netzhautmicrovasculature. Diabetes erhöhte auch mRNA-Ausdruck für fibronectin (2-fold), Kollagen IV (1.6-fold) und laminin Betakette (2.6-fold) in den unbehandelten zuckerkranken Ratten, die mit nondiabetic Ratten verglichen wurden. P.M.-Behandlung geschützt gegen haarartigen Austritt und begrenztes laminin Protein upregulation und elektr. Steuermodul mRNA Ausdruck und die Zunahme CML im Netzhautvasculature. VE und LA konnten sich gegen haarartige Netzhautschließung schützen nicht und hatten inkonsequente Effekte auf Diabetes-bedingtes upregulation von elektr. Steuermodul mRNAs. Diese Ergebnisse anzeigen dass das AGE-/ALEhemmnis P.M., das gegen eine Strecke der pathologischen Änderungen in der zuckerkranken Retina geschützt wird und sind möglicherweise für die Behandlung der zuckerkranken Retinopathie nützlich.

Diabetes. Sept 2002; 51(9): 2826-32

Effekte des Pyridoxamins in kombinierten Studien der Phase 2 von Patienten mit Typ 1 und Art - Diabetes 2 und offenkundiges Nierenleiden.

BACKGROUND/AIMS: Behandlungen des zuckerkranken Nierenleidens (DN) verzögern den Anfang der Nierenkrankheit des Endstadiums. Wir melden die Ergebnisse der Sicherheits-/Erträglichkeitsstudien bei Patienten mit offenkundigem Nierenleiden und Typ 1/Art - 2 der Diabetes, der mit Pyridoxamin, ein breites Hemmnis des modernen glycation behandelt wird. METHODEN: Die zwei 24 Wochenstudien waren Versuche Multicenter Phase 2 bei Patienten unter Sorgfaltsmaßstab. In PYR-206 waren Patienten randomisiertes 1:1 und hatten Grundlinienserumkreatinin (bSCr) <or=2.0 mg/dl. In PYR-205/207 war Zufallszuteilung 2:1 und bSCr war <or=2.0 für PYR-205 und >or=2.0 aber <or=3.5 mg/dl für PYR-207. Behandelte Patienten (122 Active, Placebo 90) empfingen Pyridoxamin mg-50 zweimal täglich in PYR-206; Patienten PYR-205/207 wurden zu mg 250 zweimal täglich entwickelt. ERGEBNISSE: Unerwünschte Zwischenfälle waren zwischen den Gruppen ausgeglichen (p = NS). Geringfügige Unausgeglichenheiten, hauptsächlich in den Gruppen PYR-205/207, wurden in den Todesfällen (von den verschiedenen Ursachen, p = NS) und in den ernsten unerwünschten Zwischenfällen gemerkt (p = 0,05) die bereits bestehenden Bedingungen zugeschrieben wurden. In einer geverschmolzenen Datei verringerte Pyridoxamin erheblich die Änderung von der Grundlinie im Serumkreatinin (p < 0,03). Bei den Patienten, die den RENAAL-/IDNTstudien (bSCr >or=1.3 mg/dl, Art - Diabetes 2) ähnlich sind, wurde ein Behandlungseffekt auf den Aufstieg im Serumkreatinin beobachtet (p = 0,007). Keine Unterschiede bezüglich der urinausscheidenden Albuminausscheidung wurden gesehen. Urinausscheidendes TGF-beta1 neigte auch, sich mit Pyridoxamin zu verringern (p = 0,049) wie tat das CML- und CEL-Alter. SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Daten stellen eine Grundlage für weitere Bewertung dieses ALTERS-Hemmnisses in DN zur Verfügung.

Morgens J Nephrol. 2007;27(6):605-14

Pyridoxamin, ein Hemmnis von modernen glycation Reaktionen, hemmt auch moderne lipoxidation Reaktionen. Mechanismus der Aktion des Pyridoxamins.

Maillard oder Bräunungsreaktionen führen zu Bildung von modernen glycation Endprodukten (Alter) auf Protein und tragen zur Zunahme der chemischen Änderung von Proteinen während des Alterns und des Diabetes bei. ALTERS-Hemmnisse wie aminoguanidine und Pyridoxamin (P.M.) haben effektives im Tiermodell und in den klinischen Studien als Hemmnisse der ALTERS-Bildung und der Entwicklung der zuckerkranken Komplikationen geprüft. Wir berichten hier, dass P.M. auch die chemische Änderung von Proteinen während der Reaktionen der Lipidperoxidation (lipoxidation) in vitro hemmt, und wir zeigen, dass sie die reagierenden Vermittler einschließt, die während der Lipidperoxidation gebildet werden. In den Reaktionen des Archidonats mit der vorbildlichen Protein RNase, verhinderte P.M. Änderung von Lysinrückständen und von Bildung des modernen (Karboxymethyl-) Lysins lipoxidation Endprodukte (Ales) N (Epsilon) -, N (Epsilon) - (carboxyethyl) Lysin, Malondialdehydlysin und Hydroxynonenallysin 4. P.M. hemmte auch Lysinänderung und Bildung von Ales während der Kupfer-katalysierten Oxidation des Lipoproteins der niedrigen Dichte. Hexansäureamid und nonanedioic saure monoamide Ableitungen von P.M. wurden als Hauptprodukte identifiziert, die während der Oxidation der Linolsäure in Anwesenheit P.M. gebildet wurden. Wir schlagen einen Mechanismus für Bildung dieser Produkte von 9 - und 13 Oxo-decadienoic saure Vermittler vor, die während des Peroxydierens der Linolsäure gebildet werden. P.M., als starkes Hemmnis der ALTERS- und ALE-Bildung, prüft möglicherweise nützlich für die Begrenzung der erhöhten chemischen Änderung der Gewebeproteine und der verbundenen Pathologie im Altern und in den chronischen Krankheiten, einschließlich Diabetes und Atherosclerose.

J-Biol. Chem. 2000 am 14. Juli; 275(28): 21177-84

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