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Zusammenfassungen

Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift im November 2010
Zusammenfassungen

Metformin

Langfristiger Metformin-Gebrauch ist mit verringertem Risiko des Brustkrebses verbunden.

ZIEL: Zu auswerten, ob Gebrauch der oralen hypoglykemischen Mittel mit einem geänderten Brustkrebsrisiko in den Frauen verbunden ist. FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN: Unter Verwendung der allgemeine Praxis-Forschungs-Datenbank mit Sitz in Großbritannien leiteten wir eine genistete Fallsteuerungsanalyse unter 22.621 weiblichen Benutzern von Mund-antidiabetes Drogen mit Art - Diabetes 2. Wir werteten aus, ob sie ein geändertes Risiko des Brustkrebses in Bezug auf einen Gebrauch von verschiedenen Arten von oralen hypoglykemischen Mitteln hatten. Fall- und Steuer-Patienten mit einer notierten Diagnose der Art - Diabetes 2 wurden auf Alter, Kalenderzeit und allgemeiner Praxis zusammengebracht, und die multivariaten bedingten logistischen Regressionsanalysen wurden weiter auf Gebrauch Mund-antidiabetes Drogen, des Insulins, der Östrogene, rauchenden BMI, der Diabetesdauer und HbA1c (A1C) eingestellt. ERGEBNISSE: Wir identifizierten 305 Fallpatienten mit einer notierten Vorfalldiagnose des Brustkrebses. Das mittlere +/- Sd-Alter war 67,5 +/- 10,5 Jahre zu der Zeit der Krebsdiagnose. Langfristiger Gebrauch von Verordnungen >or=40 (die Jahre >5) von Metformin, basiert auf 17 stellte Fallpatienten heraus und 120 stellten Steuerpatienten, verbunden waren mit einem justierten Chancenverhältnis von 0,44 (95% Ci 0.24-0.82) für sich entwickelnden Brustkrebs heraus, der ohne Gebrauch Metformin verglichen wurde. Weder waren kurzfristiger Metformin-Gebrauch noch Gebrauch der Sulfonylureas oder andere antidiabetes Drogen mit einem materiell geänderten Risiko für Brustkrebs verbunden. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Ein verringertes Risiko des Brustkrebses wurde bei Patientinnen mit Art - Diabetes 2 unter Verwendung Metformin langfristig beobachtet.

Diabetes-Sorgfalt. Jun 2010; 33(6): 1304-8

Metformin vermindert den stimulierenden Effekt einer energiereichen Diät auf in vivo Wachstum des Krebsgeschwürs LLC1.

Wir forschten die Effekte von Metformin auf das Wachstum des Krebsgeschwürs Lewis-Lunge LLC1 in C57BL-/6Jmäusen nach, die entweder mit einer Steuerdiät oder einer energiereichen Diät versehen wurden, vorher berichtet, um zu Gewichtszunahme und Körperinsulinresistenz mit hyperinsulinemia zu führen. Achtundvierzig männliche Mäuse wurden in vier Gruppen randomisiert: steuern Sie Diät, Steuerung diet+metformin, energiereiche Diät oder energiereiches diet+metformin. Nach 8 Wochen auf den experimentellen Diäten, empfingen vorgewählte Gruppen Metformin in ihrem Trinkwasser. Drei Wochen dem Anfang von Metformin-Behandlung folgend, wurden Mäuse mit Zellen LLC1 0.5x 10(6) eingespritzt und Tumorwachstum wurde für 17 Tage gemessen. Bis zum Tag 17, waren Tumoren von Mäusen auf der energiereichen Diät fast zweimal das Volumen von denen von Mäusen auf der Steuerdiät. Dieser Effekt der Diät auf Tumorwachstum wurde erheblich durch Metformin vermindert, aber Metformin hatte keinen Effekt auf Tumorwachstum der Mäuse auf der Steuerdiät. Metformin verminderte die erhöhte Insulinempfängeraktivierung, die mit der energiereichen Diät verbunden und zu erhöhte Phosphorylierung von Ampere-Kinase, zwei Aktionen auch geführt ist, die erwartet würden, um neoplastische starke Verbreitung zu verringern. Diese Versuchsergebnisse sind mit früheren Hypothese-erzeugenden epidemiologischen Studien in Einklang, die vorschlagen, dass Metformin möglicherweise Krebsrisiko verringern und Krebsprognose verbessert. Schließlich tragen diese Ergebnisse zum Grundprinzip für Bewertung der antineoplastischen Tätigkeit von Metformin bei hyperinsulinemic Krebspatienten bei.

Krebs Endocr Relat. Sept 2008; 15(3): 833-9

Metformin: neue Bedingung, Neunutzung.

Metformin, ein biguanide, ist in den US für die Behandlung der Art - Diabetes mellitus 2 für fast 8 Jahre verfügbar gewesen. In diesem Zeitabschnitt, ist es das weit vorgeschriebene antihyperglycaemic Mittel geworden. Sein Mechanismus der Aktion bezieht die Unterdrückung der endogenen Glukoseproduktion, hauptsächlich durch die Leber mit ein. Ob die Droge wirklich einen Sensibilisierungseffekt des Insulins in den Zusatzgeweben hat, wie Muskel und fett, bleibt ein wenig umstritten. Nichtsdestoweniger weil Insulinniveaus mit Metformin-Gebrauch sinken, ist es als einen „Insulinsensibilisator“ bezeichnet worden. Metformin ist auch gezeigt worden, um einige nützliche Effekte auf kardiovaskuläre Risikofaktoren zu haben und es ist das einzige orale antihyperglycaemic Mittel bis jetzt, das mit verringerten macrovascular Ergebnissen bei Patienten mit Diabetes verbunden ist. Herz-Kreislauf-Erkrankung, gehinderte Glukosetoleranz und das polycystic Eierstocksyndrom werden jetzt als Komplikationen des Insulinresistenzsyndroms erkannt, und es gibt wachsendes Interesse am Management dieser außerordentlich allgemeinen Stoffwechselstörung. Während Diät und Übung der Grundstein der Therapie für Insulinresistenz bleiben, wird pharmakologische Intervention eine in zunehmendem Maße lebensfähige Wahl. Wir wiederholen die Rolle von Metformin in der Behandlung von Patienten mit Art - Diabetes 2 und beschreiben den zusätzlichen Nutzen, den er darüber und darunter seinen Effekt auf Glukoseniveaus allein zur Verfügung stellt. Wir besprechen auch seine mögliche Rolle für eine Vielzahl von beständigen und prediabetic Zuständen des Insulins, einschließlich gehinderte Glukosetoleranz, Korpulenz, polycystic Eierstocksyndrom und metabolischen die Abweichungen, die mit HIV-Krankheit verbunden sind.

Drogen. 2003;63(18):1879-94

Verringerte Sterblichkeit verband mit dem Gebrauch Metformin verglich mit Sulfonylureamonotherapie in der Art - Diabetes 2.

ZIEL: Das Ziel dieser Studie war, das Verhältnis zwischen Gebrauch Metformin und des Sulfonylurea und Sterblichkeit in den neuen Benutzern dieser Mittel zu überprüfen. FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN: Saskatchewan-Gesundheitsdatenbanken wurden benutzt, um Bevölkerung-ansässige Mortalitätsraten für neue Benutzer von oralen Antidiabetika zu überprüfen. Einzelpersonen mit Verordnungen für Sulfonylurea oder Metformin im Jahre 1991-1996 und keinem Gebrauch im Jahr früher wurden als neue Benutzer identifiziert. Verordnungsaufzeichnungen wurden voraussichtlich für 1-9 Jahre gefolgt; Themen mit jedem möglichem Insulingebrauch wurden ausgeschlossen. Todesursachen wurden basierten auf Codes ICD-9 in einer elektronischen Bevölkerungsstatistikdatenbank identifiziert. Multivariate logistische Regressions- und Überlebensanalysen wurden verwendet, um die Unterschiede bezüglich der Sterblichkeit zwischen den Drogenkohorten festzusetzen, nachdem man auf Potenzial variables.RESULTS verwirrend eingestellt hatte: Die Gesamtstudienprobe enthielt 12.272 neue Benutzer von den oralen Antidiabetika; die Durchschnittslänge weitere Verfolgung war 5,1 (Sd 2,2) Jahre. In den Themen mit mindestens 1-jährigem der Drogenbelichtung und keines Insulingebrauches, waren Mortalitätsraten 750/3,033 (24,7%) für die, die Sulfonylureamonotherapie empfangen, 159/1,150 (13,8%) für die, die Metformin-Monotherapie empfangen, und 635/4,683 (13,6%) für die, die Kombinationstherapie in durchschnittlichen 5,1 bekommen (Sd 2,2) Jahren der weiterer Verfolgung. Das justierte Chancenverhältnis (ODER) für Gesamtursachensterblichkeit für Metformin-Monotherapie war 0,60 (95% Ci 0.49-0.74) verglichen mit Sulfonylureamonotherapie. Sulfonylurea plus Metformin-Kombinationstherapie war auch mit verringerter Gesamtursachensterblichkeit verbunden (ODER 0,66, 95% Ci 0.58-0.75). Verringerte kardiovaskulär-bedingte Mortalitätsraten wurden auch in Metformin-Benutzern beobachtet, die mit Sulfonylureamonotherapiebenutzern verglichen wurden. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Metformin-Therapie, allein oder im Verbindung mit Sulfonylurea, war mit verringerter Gesamtursache und kardiovaskulären der Sterblichkeit verbunden, die mit Sulfonylureamonotherapie unter neuen Benutzern dieser Mittel verglichen wurde.

Diabetes-Sorgfalt. Dezember 2002; 25(12): 2244-8

Metformin hemmt aromatase Ausdruck in den fetthaltigen stromal Zellen der menschlichen Brust über Anregung der Ampere-aktivierten Kinase.

Ampere-aktivierte Kinase (AMPK) wird als Vorlagenregler von Energie Homeostasis erkannt. In Übereinstimmung mit der AMPK-Kinase LKB1, ist es gezeigt worden, um eine molekulare Verbindung zwischen Korpulenz und postmenopausal Brustkrebs über seine Aktionen zur Verfügung zu stellen, um aromatase Ausdruck, folglich Östrogenproduktion, innerhalb der Brust zu hemmen. Das Antidiabetikum Metformin bekannt, um die Tätigkeit von AMPK zu erhöhen und wurde deshalb angenommen, um aromatase Ausdruck in den fetthaltigen stromal Zellen der menschlichen hauptsächlichbrust zu hemmen. Ergebnisse zeigen, dass Metformin erheblich den en-bedingt Ausdruck forskolin-/phorbolesters (FSK/PMA) von aromatase bei Konzentrationen von Mama 10 und 50 verringert. In Einklang mit den angenommenen Aktionen von Metformin, zum von AMPK-Tätigkeit, Behandlung zu erhöhen mit 50 Mamametformin-Ergebnissen in einem bedeutenden Anstieg in der Phosphorylierung von AMPK an Thr172. Interessant verursacht Metformin auch einen bedeutenden Anstieg im Ausdruck des Proteins LKB1 und in Förderertätigkeit, dadurch zum ersten Mal es bereitstellt es einen zusätzlichen Mechanismus, durch den Metformin AMPK aktiviert. Außerdem hemmt Metformin die Kernversetzung von CRTC2, ein CREB-coactivator, das bekannt ist, um aromatase Ausdruck zu erhöhen, der auch ein direktes abwärts gerichtetes Ziel von AMPK ist. Gesamt, schlagen diese Ergebnisse vor, dass Metformin die lokale Produktion von Östrogenen innerhalb der Brust verringern würde, die dadurch ein neues therapeutisches Schlüsselwerkzeug bereitstellt, das in den neoadjuvanten und ergänzenden Einstellungen und möglicherweise auch als vorbeugendes Maß in den beleibten Frauen benutzt werden könnte.

Festlichkeit des Brustkrebs-Res. Sept 2010; 123(2): 591-6

Ist es die Zeit, damit Metformin in der ergänzenden Behandlung des positiven Her-2 Brustkrebses stattfindet? Unterrichtende neue Tricks zu den alten Hunden.

Der Brustkrebs ist die allgemeinste Feindseligkeit bestimmt unter Frauen. Entsprechend den neuen molekularen das subclassification, das wie basal sind und positiven Her-2 Brustkrebsen haben Sie das schlechteste Ergebnis und diese sind die, in denen Chemotherapie ein Muss als Teil der ergänzenden Behandlung ist. Neue Behandlungsmöglichkeiten, die als ergänzende Erhaltungsbehandlung verwendet werden konnten, werden noch nachgeforscht. Insulinhormon ist einer der Gründe des Brustkrebswiederauftretens und -todes in den Brustkrebsüberlebenden. Insulin als therapeutische Modalität im Brustkrebs anzuvisieren konnte eine Wahl in der ergänzenden Behandlung des Brustkrebses sein. Es scheint, dass Insulin möglicherweise signalisiert, um eine Kaskade von wuchernden und anti-apoptotic Ereignissen in der Krebszelle zu aktivieren. Metformin, ein mündlichantidiabetisches bekannt für 50 Jahre, hat möglicherweise auch direkte Wirkungen auf Krebszellen. Metformin verursacht Unterdrückung Her-2 über die Hemmung von mTOR in den Brustkrebszellen. So glauben wir, dass die Zeit, um Insulinreduzierung anzuvisieren angekommen ist und Schritte Her-2 im Brustkrebs zu ändern Oncogene basierte molekulare krankheitserregende, indem sie Metformin als ergänzende Therapie bei Brustkrebspatienten verwendete.

Med Hypotheses. Okt 2009; 73(4): 606-7

Metformin und Krebs: Dosen, Mechanismen und die Löwenzahn- und hormeticphänomene.

In den frühen siebziger Jahren entwickelte Professor Vladimir Dilman ursprünglich die Idee, dass antidiabetische biguanides möglicherweise als geroprotectors und krebsbekämpfende Drogen viel versprechend sind („metabolische Rehabilitation "). Im frühen 2000s Anisimovs deckten Experimente auf, dass chronische Behandlung von weiblichen transgenen HER2-/neu Mäusen mit Metformin erheblich das Vorkommen und die Größe von Milch- Adenocarcinomas verringerte und erhöhten die Mittellatenz der Tumoren. Epidemiologische Studien haben bestätigt, dass Metformin, aber nicht andere Antidiabetika, erheblich Krebsvorkommen verringert und das Überleben der Krebspatienten in der Art - 2 Diabetiker verbessert. Zur Zeit liegt Pionierarbeit durch Dilman u. Anisimov am Petrow-Institut von Onkologie (St. Petersburg, Russland) an den ständig wachsenden präklinischen Studien unter Verwendung der Mensch Tumor-abgeleiteten kultivierten Krebszellen und der Tiermodelle sich rasch entwickelndes. Wir hierin wiederholen kritisch, wie die antidiabetische Droge Metformin Zurückstellen erhält, Krebs metabolisch zu kämpfen. Unsere gegenwärtige Vorstellung ist, dass Metformin möglicherweise eine neue „hybride krebsbekämpfende Pille“ beide langlebigen Effekte von Antikörper-durch Niveaus des Blutinsulins und Glukose-und die unmittelbare Kraft eines Krebszelle-anvisierens hartnäckig senken physikalisch kombinierend molekular Mittel-durch die Angel-Achse AMPK/mTOR/S6K1 und einige Kinasen sofort unterdrücken festsetzt, einschließlich Tyrosinkinaseempfänger wie HER1 und HER2-. In diesem Szenario besprechen wir die Bedeutung von Metformin-Dosen in den präklinischen Modellen betreffend Metformin Mechanismen der Aktion in den klinischen Einstellungen. Wir überprüfen die neuen Marksteinstudien, die Metformin Fähigkeit zeigen, die Krebs-Einführungsstammzellen speziell anzuvisieren, von denen Tumorzellen sich entwickeln, dadurch wir verhindern wir Krebsrückfall, wenn sie im Verbindung mit cytotoxischer Chemotherapie verwendet werden (Löwenzahnhypothese). Wir stellen den Begriff dar, dem, indem es als eine leistungsfähige mimetic Wärmebeschränkung auftrat, Metformin erhöhte die tatsächliche Kapazität von mitotically kompetenten Zellen zur Selbstwartung, auslöste und Reparatur möglicherweise (hormesis) nicht eingängig nachteilige Auswirkungen. Laufende chemopreventive, neoadjuvante und ergänzende Versuche sollten bestimmt herstellen, ob Metformin Fähigkeit, die „Löwenzahnwurzel“ unter dem „Krebsboden“ zu töten wahrscheinlich Metformin-bedingte Gefahren von hormesis übersteigt.

Zellzyklus. 2010 am 21. März; 9(6)

Verbesserte klinische Ergebnisse verbanden mit Metformin bei Patienten mit Diabetes und Herzversagen.

ZIEL: Metformin gilt als kontraindiziert bei Patienten mit Herzversagen wegen der Sorgen um Milchazidose, trotz des zunehmenden Beweises des möglichen Nutzens. Das Ziel dieser Studie war, die Vereinigung zwischen Metformin und klinischen Ergebnissen bei Patienten mit Herzversagen auszuwerten und - 2 Diabetes zu schreiben. FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN: Unter Verwendung der Saskatchewan-Gesundheitsdatenbanken wurden 12.272 neue Benutzer von oralen Antidiabetika zwischen den Jahren 1991 und 1996 identifiziert. Themen mit Vorfallherzversagen (n = 1.833) wurden durch die Verwaltungsaufzeichnungen identifiziert, die auf ICD-9 Code 428 basierten und entsprechend antidiabetischer Therapie gruppierten: Metformin-Monotherapie (n = 208), Sulfonylureamonotherapie (n = 773) oder Kombinationstherapie (n = 852). Multivariate proportionale Gefahrenmodelle Cox wurden benutzt, um Unterschiede bezüglich der Gesamtursachensterblichkeit, der Gesamtursachenhospitalisierung und der Kombination festzusetzen (d.h., Gesamtursachenhospitalisierung oder -sterblichkeit). ERGEBNISSE: Durchschnittsalter von Themen war 72 Jahre, waren 57% männlich, und Durchschnittsweitere verfolgung war 2,5 +/- 2,0 Jahre (Sd). Verglichen mit Sulfonylureatherapie, traten weniger Todesfälle in den Themen auf, die Metformin empfangen: 404 (52%) für Sulfonylureamonotherapie gegen 69 (33%) für Metformin-Monotherapie (Gefahrenverhältnis [Stunde] 0,70 [95% Ci 0.54-0.91]) und 263 (31%) für Kombinationstherapie (0,61 [0.52-0.72]). Eine Reduzierung in den Todesfällen oder in den Hospitalisierungen wurde auch beobachtet: 658 (85%) für Sulfonylureamonotherapie gegen 160 (77%) für Metformin-Monotherapie (0,83 [0.70-0.99]) und 681 (80%) für Kombinationstherapie (0,86 [0.77-0.96]). Es gab keinen Unterschied bezüglich der Zeit zur ersten Hospitalisierung zwischen Arbeitsgemeinschaften. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Metformin, allein oder in der Kombination, in den Themen mit Herzversagen und Art - Diabetes 2 war mit niedrigerer Morbidität und der Sterblichkeit verbunden, die mit Sulfonylureamonotherapie verglichen wurde.

Diabetes-Sorgfalt. Okt 2005; 28(10): 2345-51

Metformin vermindert Wachstum Eierstockkrebses Zellin einer entbehrlichen Art Ampere-Kinase.

ABSTRAKTES Metformin, die weit verbreitetste Droge für Art - Diabetes 2 aktiviert Ampere-aktivierte Kinase (AMPK), die zellulären Energiestoffwechsel reguliert. Hier berichten wir dass Eierstockzellformen VOSE, A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKOV3ip, PE01 und PE04 überwiegend Eil- alpha1, - beta1, - gamma1 und - isoforms gamma2 von AMPK-Untereinheiten. Unsere Studien zeigen dass gehemmte starke Verbreitung Metformin-Behandlung (1) erheblich von verschiedenem chemo-entgegenkommendem und - beständige Eierstockkrebszelllinien (A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKVO3ip, PE01 und PE04), (2) die Zellzyklusfestnahme, die von verringertem cyclin D1 und von erhöhtem Ausdruck des Proteins p21 begleitet werden, (3) aktiviertes AMPK verursacht in den verschiedenen Eierstockkrebszelllinien, wie offensichtlich von erhöhter Phosphorylierung von AMPKalpha und von seinem abwärts gerichteten Substrat; ACC (Acetylc$mit-carboxylase) und erhöhte Betaoxidation der Fettsäure, (4) verminderte mTOR-S6RP Phosphorylierung, gehemmtes Protein Übersetzungs und biosynthetische Bahnen des Lipids, Metformin als Wachstumshemmnis von Zellen Eierstockkrebses so implizierend. Wir zeigen auch, dass Metformin Effekt auf AMPK ist abhängig von LKB1 vermittelte (Leberkinase B1) wie es AMPK-ACC Bahn und Zellzyklusfestnahme in den Embryofibroblasten der Null LKB1 Mäuse(mefs) aktivieren nicht konnte. Diese Beobachtung wurde weiter gestützt, indem man siRNA Annäherung an downregulate LKB1 in den Zellen Eierstockkrebses verwendete. Demgegenüber hemmte Metformin Zellproliferation in beiden wilde Art und brachten ungültige mefs AMPKalpha1/2 sowie in AMPK Zellen Eierstockkrebses zum Schweigen. Zusammen stellen diese Ergebnisse Beweis auf der Rolle von Metformin als anti-wucherndes therapeutisches zur Verfügung, das durch abhängige sowie unabhängige Bahnen AMPK fungieren kann.

J-Zelle Mol Med. 2009 am 29. Oktober

Neue Benutzer von Metformin sind an mit geringem Risiko von Vorfallkrebs: eine Kohortenstudie unter Leuten mit Art - Diabetes 2.

ZIEL: Die antidiabetischen Eigenschaften von Metformin werden durch seine Fähigkeit, die Ampere-aktivierte Kinase (AMPK) zu aktivieren vermittelt. Aktivierung von AMPK kann Tumorbildung unterdrücken und Zellwachstum zusätzlich zur Senkung von Blutzuckerspiegeln hemmen. Wir prüften die Hypothese, dass Metformin das Risiko von Krebs in den Leuten mit Art - Diabetes 2 verringert. FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN: In einer Beobachtungskohortenstudie unter Verwendung der Datenverbunddatenbanken und in Tayside angesiedelt, Schottland, Großbritannien, wir bestimmte Personen mit Art - Diabetes 2, die neue Benutzer von Metformin im Jahre 1994-2003 waren. Wir identifizierten auch einen Satz zuckerkranke Komparatoren, an Metformin die Benutzer einzeln angepasst bis zum Jahr der Diabetesdiagnose, das nie Metformin verwendet hatte. In einer Überlebensanalyse berechneten wir Gefahrenverhältnisse für die Diagnose von Krebs, eingestellt auf Grundlinieneigenschaften der zwei Gruppen unter Verwendung Cox-Regression. ERGEBNISSE: Krebs wurde unter 7,3% von 4.085 Metformin-Benutzern bestimmt, die mit 11,6% von 4.085 Komparatoren, mit mittleren Zeiten mit Krebs von 3,5 und 2,6 Jahren, beziehungsweise verglichen wurden (P < 0,001). Das unangepasste Gefahrenverhältnis (95% Ci) für Krebs war- 0,46 (0.40-0.53). Nachdem sie auf Sex eingestellt hatten, waren Alter, des Entzugs, des Rauchens und anderen Drogenkonsum BMI, A1C, dort noch ein erheblich verringertes Risiko von Krebs verbunden mit Metformin: 0.63 (0.53-0.75). SCHLUSSFOLGERUNGEN: Diese Ergebnisse schlagen vor, dass Metformin-Gebrauch möglicherweise mit einem verringerten Risiko von Krebs verbunden ist. Ein randomisierter Versuch ist erforderlich festzusetzen, ob Metformin in einer Bevölkerung am hohen Risiko für Krebs schützend ist.

Diabetes-Sorgfalt. Sept 2009; 32(9): 1620-5

Metformin, Unabhängiger von AMPK, hemmt mTORC1 in einer GTPase-abhängigen Art des Lappens.

Dysfunktionelles Signalisieren mTORC1 ist mit einigen menschlichen Pathologien wegen seiner zentralen Rolle in Kontrollezellwachstum, -starker Verbreitung und -metabolismus verbunden.

Regelung von mTORC1 wird durch die Integration des mehrfachen Input, einschließlich die von Mitogenen, von Nährstoffen und von Energie erzielt. Es ist gedachte, dass Mittel, die das zelluläre AMP-/ATPverhältnis, wie die antidiabetischen biguanides Metformin und phenformin erhöhen, mTORC1 durch AMPK-Aktivierung von TSC1/2-dependent hemmen oder - unabhängige Mechanismen. Unerwartet fanden wir, dass biguanides Signalisieren mTORC1 hemmen, nicht nur in Ermangelung TSC1/2 aber auch in Ermangelung AMPK. In Einklang mit diesen Beobachtungen, in zwei eindeutigen präklinischen Modellen Krebs und Diabetes, fungiert Metformin, um Signalisieren mTORC1 in einer AMPK-unabhängigen Art zu unterdrücken. Wir fanden, dass die Fähigkeit von biguanides, Aktivierung mTORC1 und Signalisieren zu hemmen stattdessen abhängig ist vom Lappen GTPases.

Zelle Metab. 2010 am 5. Mai; 11(5): 390-401

Metformin unterdrückt Colorectal anomale Krypta-Fokus-kurzfristig klinische Studie.

Das biguanide Metformin ist für die Behandlung des Diabetes mellitus weit verbreitet. Wir zeigten vorher den chemopreventive Effekt von Metformin in zwei Nagetiermodellen colorectal Karzinogenese. Jedoch außer epidemiologischen Studien, bekannt wenig über die Effekte von Metformin auf menschliche colorectal Karzinogenese. Das Ziel dieser Pilotstudie war, den chemopreventive Effekt von Metformin auf rektale anomale Kryptafokusse (ACF) auszuwerten, die eine endoskopische stellvertretende Markierung des Darmkrebses sind. Wir randomisierten voraussichtlich 26 nondiabetic Patienten mit ACF zur Behandlung mit Metformin (250 mg/d, n = 12) oder zu keiner Behandlung (Steuerung, n = 14); 23 Patienten waren für Endpunktanalysen auswertbar (9 Metformin und Steuerung 14); die zwei Gruppen waren in ACF-Zahl und in anderen klinischen Eigenschaften der Grundlinie ähnlich. Vergrößerungscolonoscopy bestimmte die Anzahl von rektalem ACF bei jedem Patienten an der Grundlinie und nach 1-monatigem auf eine geblendete Mode (wie alle Laborendpunktanalysen). Wir überprüften auch wuchernde Tätigkeit im Dickdarm- Epithel (über Kennzeichnungsindex des Kern- Antigens der starken Vermehrung Zell-) und apoptotic Tätigkeit (über beschriftendes Terminal-deoxynucleotidyl Transferase dUTP Einschnittende). An 1-monatigem hatte die Metformin-Gruppe eine bedeutende Abnahme an der Mittelanzahl von ACF pro Patienten (8,78 +/- 6,45 vor Behandlung gegen 5,11 +/- 4,99 an 1-monatigem, P = 0,007), während die Mittel-ACF-Zahl erheblich nicht in der Kontrollgruppe änderte (7,23 +/- 6,65 gegen 7,56 +/- 6,75, P = 0,609). Der antigenindex der starken Vermehrung Kernzellwurde erheblich verringert und der apoptotic Zellindex blieb im normalen rektalen Epithel bei Metformin-Patienten unverändert. Dieses erste berichtete, dass Verhandlung von Metformin für das Hemmen von colorectal Karzinogenese in den Menschen vorläufige Belege liefert, dass Metformin Dickdarmepithelstarke verbreitung und rektale ACF-Bildung in den Menschen unterdrückt und sein Versprechen für das chemoprevention des Darmkrebses vorschlägt.

Krebs Prev Res (Phila Pa). Sept 2010; 3(9): 1077-83

Metformin verhindert Karzinogen-bedingtes tumorigenesis Lunge des Tabaks.

Aktivierung des Säugetier- Ziels von rapamycin (mTOR) Bahn ist ein wichtiges und frühes Ereignis in Karzinogen-bedingtem tumorigenesis Lunge des Tabaks und Therapien, dass Ziel mTOR in der Verhinderung oder in der Behandlung des Lungenkrebses effektiv sein könnte. Das biguanide Metformin, das weit für die Behandlung der Art II Diabetes vorgeschrieben wird, wäre möglicherweise ein guter Kandidat für Lungenkrebs chemoprevention, weil es Ampere-aktivierte Kinase (AMPK) aktiviert, die die mTOR Bahn hemmen kann. Um dieses zu prüfen, wurden A-/Jmäuse mit Mund-Metformin nach Belastung durch das Tabakkarzinogen 4 (methylnitrosamino) - 1 (3-pyridyl) behandelt - 1-butanone (NNK). Metformin verringerte Lungentumorbelastung um bis 53% bei Dauerzustandplasmakonzentrationen, die in den Menschen erreichbar sind. mTOR wurde in den Lungentumoren aber nur bescheiden gehemmt. Um zu prüfen ob intraperitoneale Verwaltung möglicherweise von Metformin mTOR Hemmung verbesserte, spritzten wir Mäuse ein und setzten Biomarkers in der Leber und in den Lungengeweben fest. Plasmaspiegel von Metformin waren nach Einspritzung als orale Einnahme erheblich höher. Im Lebergewebe aktivierte Metformin AMPK und hemmte mTOR. Im Lungengewebe aktivierte Metformin nicht AMPK aber gehemmte Phosphorylierung des Insulin ähnlichen Wachstumsfaktor-cc$ichempfängers/des Insulinempfängers (IGF-1R/IR), des Akt, der extrazellularen Signal-regulierten Kinase (ERK) und des mTOR. Dieses schlug vor, dass Metformin indirekt mTOR im Lungengewebe durch abnehmende Aktivierung des Insulin ähnlichen Wachstumsfaktor-cc$ichempfängers/des Insulinempfängers und des Akt stromaufwärts von mTOR hemmte. Basiert auf diesen Daten, wiederholten wir die NNK-bedingte Lunge tumorigenesis Studie unter Verwendung der intraperitonealen Verwaltung von Metformin. Metformin verringerte Tumorbelastung um 72%, die mit verringerter Zellproliferation aufeinander bezogen und Hemmung von mTOR in den Tumoren markierten. Diese Studien zeigen, dass Metformin Karzinogen-bedingtes tumorigenesis Lunge des Tabaks und Stützklinische Prüfung von Metformin als chemopreventive Mittel verhindert.

Krebs Prev Res (Phila Pa). Sept 2010; 3(9): 1066-76

Metformin verlängerte Freigabebehandlung der jugendlichen Korpulenz: eine 48 Woche randomisiert, doppelblinder, Placebo-kontrollierter Versuch mit einer 48-Wochen-weiteren Verfolgung.

HINTERGRUND: Metformin ist als Therapie für jugendliche Korpulenz vorgebracht worden, obgleich langfristige kontrollierte Studien nicht berichtet worden sind. ZIEL: Zu die Hypothese, dass 48 Wochen der tägliches verlängerten Therapie Freigabe Metformin Hydrochlorid (XR) Body-Maß-Index (BMI) in den beleibten Jugendlichen, verringern verglichen mit Placebo prüfen. ENTWURF: Multicenter, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie. EINSTELLUNG: Die 6 Mitten des pädiatrischen Forschungs-Netzes Glaser von Oktober 2003 bis August 2007. TEILNEHMER: Die beleibten (BMI > oder = 95. Prozentanteil) Jugendlichen (gealtert 13-18 Jahre) wurden nach dem Zufall der Intervention (n = 39) oder den Placebogruppen zugewiesen. Intervention nach einem 1-monatigen Streitzeitraum, Themen nach einem Lebensstilinterventionsprogramm waren randomisiertes 1:1 zur Behandlung 48 Wochen mit Metformin-Hydrochloridmg XR, 2.000 einmal täglich oder einem identischen Placebo. Themen wurden für zusätzliche 48 Wochen überwacht. Hauptergebnis-Maß-Änderung in BMI, eingestellt auf Standort, Sex, Rennen, Ethnie und Alter und Metformin gegen Placebo. ERGEBNISSE: Nach 48 Wochen erhöhte Mittel (Se) justiertes BMI 0,2 (0,5) in der Placebogruppe und verringerte 0,9 (0,5) in der Gruppe Metformin XR (P = .03). Dieser Unterschied bestand für 12 bis 24 Wochen nach Einstellung der Behandlung weiter. Keine erheblichen Auswirkungen von Metformin auf Körperzusammensetzung, Bauchfett oder Insulinindizes wurden beobachtet. SCHLUSSFOLGERUNG: Metformin XR verursachte eine kleine aber statistisch bedeutende Abnahme an BMI, als hinzugefügt einem Lebensstilinterventionsprogramm.

Bogen Pediatr Adolesc MED. Feb 2010; 164(2): 116-23

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