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Zusammenfassungen

Verlängerung der Lebensdauers-Zeitschrift im Februar 2012
Zusammenfassungen

Metformin

Metformin: Wegnehmen der Süßigkeit für Krebs?

Metformin ist in der Behandlung von Diabetes- mellitusart - 2 weit verbreitet, wo sie Insulinresistenz und Diabetes-bedingte Morbidität und Sterblichkeit verringert. Bevölkerung-ansässige Studien zeigen, dass Metformin-Behandlung mit einer mengenabhängigen Reduzierung im Krebsrisiko verbunden ist. Die Metformin-Behandlung erhöht auch die kompletten pathologischen TumorAntwortquoten, die der neoadjuvanten Chemotherapie für Brustkrebs folgen und schlägt eine mögliche Rolle als krebsbekämpfende Droge vor. Diabetes- mellitusart - 2 ist mit Insulinresistenz verbunden, planiert erhöhtes Insulin und ein erhöhtes Risiko von Krebs und von Krebs-bedingter Sterblichkeit. Dieses erhöhte Risiko wird durch Aktivierung des Insulin und Insulin ähnlichen Wachstumsfaktors (IGF) Bahnen und dem erhöhten Signalisieren durch den Östrogenempfänger signalisierend erklärt möglicherweise. Umkehrung dieser Prozesse durch Reduzierung der Insulinresistenz durch das Mundantidiabetikum Metformin ist eine attraktive krebsbekämpfende Strategie. Metformin ist ein Aktivator der Ampere-aktivierten Kinase (AMPK) die Proteinsynthese und -Glukoneogenese während des zellulären Druckes hemmt. Der abwärts gerichtete Effekt der Hauptleitung von AMPK-Aktivierung ist die Hemmung des Säugetier- Ziels von rapamycin (mTOR), ein abwärts gerichteter Effektor des Wachstumsfaktorsignalisierens. mTOR ist häufig in den bösartigen Zellen aktiviert und verbunden ist mit Widerstand zu den krebsbekämpfenden Drogen. Außerdem kann Metformin Zellzyklus Festnahme und Apoptosis verursachen und kann das Wachstumsfaktorsignalisieren verringern. Dieser Bericht bespricht die Rolle der Diabetes- mellitusart - 2 und Insulinresistenz in der Karzinogenese, im präklinischen Grundprinzip und in den möglichen Mechanismen von Metformin krebsbekämpfendem Effekt und in den gegenwärtigen und zukünftigen klinischen Entwicklungen von Metformin als neue krebsbekämpfende Droge.

Krebs Eur J. Sept 2010; 46(13): 2369-80

Ist es Zeit, Metformin in den Brustkrebsklinischen studien zu prüfen?

Einige Studien haben ein erhöhtes Risiko von Krebs in der Art identifiziert - 2 zuckerkranke Patienten und dieser stimmt mit der Hypothese überein, die möglicherweise erhöhte Insulinniveaus Krebs förderte. So gibt es ein großes Interesse, an, die Möglichkeit zu erforschen, dass die antidiabetischen Therapien, die Insulinniveaus senken, Krebsvorkommen oder Krebs-bedingte Sterblichkeit verringern konnten. Neue Beobachtungsstudien haben dieses Metformin, ein mündlichsicheres gezeigt und antidiabetische Droge des gut verträglich Insulinsensibilisators, ist mit verringertem Krebsrisiko verbunden gewesen. Vor kurzem haben einige präklinische Studien den Effekt von Metformin in vivo auf nackte Mäuse ausgewertet und eine bedeutende Reduzierung der Brustepithelzellproliferation und der Proteinsynthese gezeigt. Weitere Untersuchungen in der klinischen Einstellung werden durch die viel versprechenden Ergebnisse gut-gestützt, die bis jetzt erzielt werden. Am europäischen Institut von Onkologie, plant die Abteilung der Krebsprävention und die Genetik, eine klinische Studie zu leiten, um die Tätigkeit von Metformin auf Tumorzellproliferation beim Brustkrebspatientoperiert werden auszuwerten. Es ist ein voroperativer randomisierter, doppelblinder, Placebo-kontrollierter Phase II Biomarkerversuch: 100 histologisch bestätigte Brustkrebspatienten werden nach dem Zufall Metformin (850 zweimal mg/Tageszeitung) oder Placebo für 28+7 Tage bis Chirurgie zugewiesen, um Drogentätigkeit auf Tumorstarker verbreitung festzusetzen, wie durch Ki-67 gemessen. Die Bestätigung der Wirksamkeit von Metformin auf Krebszellproliferation führt möglicherweise die Weise zu größeren chemoprevention klinischen Studien.

Krebs Epidemiol-Biomarkers Prev. Mrz 2009; 18(3): 701-5

Umsetzung des Chlorochins und des Metformin, um KrebsStammzellemerkmale in den vor-bösartigen Verletzungen zu beseitigen.

Ideale Onkologiedrogen würden nach einem kurzen Behandlungskurs heilend sein, wenn sie Epithel-erzeugende Krebsgeschwüre in ihren nichtinvasiven, vor-bösartigen Stadien beseitigen konnten. Solche idealen Moleküle, die erwartet werden, um alle instrumentellen Mechanismen molekular abzuschaffen, erwarben, indem sie abwanderten KrebsStammzellen (CSCs) um Tumorentstör- Sperren zu überbrücken, existierten möglicherweise bereits. Wir veranschaulichen hier, wie Systembiologiestrategien möglicherweise für die Umsetzung von bestehenden FDA-gebilligten Drogen unsere therapeutische Kapazität beschleunigen, CSC-Merkmale in den präinvasiven intraepithelial Neoplasias zu beseitigen. Zuerst beschreiben wir eine signalisierende Netzunterzeichnung, die Bioenergetikdruck und oncogene-bedingte Phänomene des Alterns (OIS) in CSCs aufhebt, das an den präinvasiven Verletzungen liegt. Zweitens zeichnen wir funktionell das Antimalariachlorochin und antidiabetische Metformin („alte Drogen ") zu ihren vor kurzem anerkannten CSC-Zielen („Neunutzung ") innerhalb des Netzes auf. Indem wir die präklinische Wirksamkeit des Chlorochins und des Metformin zum Hemmen der Genese und Selbsterneuerung von CSCs besprechen, unterstreichen wir schließlich die erwartete Übersetzungsauswirkung der repurposing Strategie „des alten Droge-neuen Gebrauches“, um eine neue CSC-gerichtete chemoprevention Ära zu öffnen.

Droge widerstehen Updat. 2011 August-Oktober; 14 (4-5): 212-23

Anvisieren des Krebszellstoffwechsels: die Kombination von Metformin und von Deoxyglucose 2 verursacht p53-dependent Apoptosis in den Prostatakrebszellen.

Krebszellstoffwechsel anzuvisieren ist eine neue viel versprechende Strategie, zum von Krebs zu kämpfen. Metformin, ein weit verbreitetes Antidiabetikum, übt antitumoral und antiproliferative Aktion aus. In dieser Studie hemmte der Zusatz von Metformin zu Deoxyglucose 2 (2DG) mitochondrische Atmung und Glykolyse in den Prostatakrebszellen, die zu eine schwere Entleerung in Atp führen. Die Kombination der zwei Drogen war für Krebszellen als die Behandlung mit Metformin oder 2DG viel schädlicher, die allein ist und führte zu 96% Hemmung der Zellentwicklungsfähigkeit in den LNCaP-Prostatakrebszellen. Demgegenüber wurde ein mäßiger Effekt auf Zellentwicklungsfähigkeit in den normale Prostataepithelzellen beobachtet. Auf dem zellulären Niveau verursachte die Kombination von Metformin und von 2DG p53-dependent Apoptosis über die Energie-Sensor-Bahn Ampere-Kinase, und das reexpression eines Funktions-p53 in den p53-deficient Prostatakrebszellen stellte Tätigkeit caspase-3 wieder her. Zusätzlich zum Apoptosis nahm die Kombination von Metformin und von 2DG Prostatakrebszellen in G (2) - M fest. Diese Festnahme G (2) - M war das Unabhängige von p53 und mit einer stärkeren Abnahme an der Zellentwicklungsfähigkeit als mit jeder Droge erreicht aufeinander bezogen. Schließlich hemmte Metformin 2DG-induced autophagy, verringertes beclin 1 Ausdruck und löste einen Schalter von einem Überlebensprozeß zum Zelltod aus. Unsere Studie verstärkt das wachsende Interesse von metabolischen perturbators an der Krebstherapie und hebt den möglichen Gebrauch von der Kombination von Metformin und von 2DG als anticancerous Behandlung hervor.

Krebs Res. 2010 am 15. März; 70(6): 2465-75

Doppel-antiglioma Aktion von Metformin: Zellzyklusfestnahme und Mitochondrien-abhängiger Apoptosis.

Die vorliegende Untersuchung berichtet zum ersten Mal über einen Doppel-antiglioma Effekt der weithin bekannten antidiabetischen Droge Metformin. Kulturen in den von geringer Dichte der Ratte C6 Gliomazellform, blockierte Metformin die Zellzyklusweiterentwicklung in G (0) /G (1) Phase, ohne bedeutenden Zelltod zu verursachen. In den zusammenfließenden Kulturen C6 andererseits verursachte Metformin die enorme Induktion des caspase-abhängigen Apoptosis verbunden mit Aktivierung der Cjun-N-Anschlusskinase (JNK), mitochondrischer Depolarisierung und oxidativem Stress. Metformin-ausgelöster Apoptosis wurde vollständig durch Mittel verhindert, die mitochondrischen Durchlässigkeitsübergang blockieren (Cyclosporin A) und radikale Produktion des Sauerstoffes (N-acetylcisteine), während die Hemmnisse von JNK-Aktivierung (SP600125) oder Glykolyse (Natriumfluorid, Jodoazetat) bot teilweisen Schutz. Der antiglioma Effekt von Metformin wurde durch Verbundc, ein Hemmnis der Ampere-aktivierten Kinase (AMPK) verringert und wurde durch den AMPK-Agonisten AICAR nachgeahmt. Ähnliche Effekte wurden in der menschlichen Gliomazellform U251 beobachtet, während Ratte Primärastrocytes gegen die antiproliferative und proapoptotic Aktion von Metformin vollständig beständig waren.

Zelle Mol Life Sci. Mai 2007; 64(10): 1290-302

Die antidiabetische Droge Metformin übt einen antitumoral Effekt in vitro und in vivo durch eine Abnahme von cyclin D1 Niveau aus.

Metformin ist ein weit verbreitetes Antidiabetikum, das Glukose Homeostasis durch Hemmung der Leberglukoseproduktion und eine Zunahme der Muskelglukoseaufnahme reguliert. Neue Studien schlagen vor, dass Metformin das Risiko von Krebs verringert, aber sein Modus der Aktion in Krebs bleibt nicht aufgeklärt. Wir forschten den Effekt von Metformin auf menschliche Prostatakrebszellproliferation in vitro und in vivo nach. Metformin hemmte die starke Verbreitung von DU145-, PC-3 und LNCaP-Krebs Zellen mit einer 50% Abnahme der Zellentwicklungsfähigkeit und hatte einen bescheidenen Effekt auf normale Prostataepithelzellform P69. Metformin verursachte nicht Apoptosis aber blockierten Zellzyklus in G (0) /G (1). Diese Blockade wurde von einer starken Abnahme cyclin D1 des Proteinniveaus, der pRb Phosphorylierung und der Zunahme des Ausdrucks des Proteins p27 (Kip) begleitet. Metformin aktivierte die Ampere-Kinasebahn, eine Brennstoff-Sensor-Signalisierenbahn. Jedoch verhinderte Hemmung der AMPK-Bahn unter Verwendung des siRNA gegen die zwei katalytischen Untereinheiten AMPK nicht den antiproliferative Effekt von Metformin in den Prostatakrebszellen. Wichtig führte Mund- und intraperitoneale Behandlung mit Metformin zu eine 50 und 35% Verringerung des Tumorwachstums beziehungsweise der Mäuse, die Xenografts von LNCaP tragen. Ähnlich, der in-vitrostudie, führte Metformin zu eine starke Verringerung cyclin D1 des Proteinniveaus der Tumoren, die Beweis für einen Mechanismus bereitstellen, der möglicherweise zu den antineoplastischen Effekten von Metformin vorschlug durch neue epidemiologische Studien beiträgt.

Oncogene. 2008 am 5. Juni; 27(25): 3576-86

Metformin vermindert Wachstum Eierstockkrebses Zellin einer entbehrlichen Art der Ampere-Kinase.

Metformin, die weit verbreitetste Droge für Art - Diabetes 2 aktiviert Monophosphat des Adenosins 59 (Ampere) - aktivierte Kinase (AMPK), die zellulären Energiestoffwechsel reguliert. Hier berichten wir dass Eierstockzellformen VOSE, A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKOV3ip, PE01 und PE04 überwiegend Eil- a (1), - b (1), - g (1) und - g (2) isoforms von AMPK-Untereinheiten. Unsere Studien zeigen dass gehemmte starke Verbreitung Metformin-Behandlung (1) erheblich von verschiedenem chemo-entgegenkommendem und - beständige Eierstockkrebszelllinien (A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKVO3ip, PE01 und PE04), (2) die Zellzyklusfestnahme, die von verringertem cyclin D1 und von erhöhtem Ausdruck des Proteins p21 begleitet werden, (3) aktiviertes AMPK verursacht in den verschiedenen Eierstockkrebszelllinien, wie offensichtlich von erhöhter Phosphorylierung von AMPKa und von seinem abwärts gerichteten Substrat; Acetylmitcarboxylase (ACC) und erhöhte Boxidation der Fettsäure und (4) der verminderten mTOR-S6RP Phosphorylierung, gehemmtes Protein Übersetzungs und biosynthetische Bahnen des Lipids, Metformin als Wachstumshemmnis von Zellen Eierstockkrebses so implizierend. Wir zeigen auch, dass Metformin-vermittelter Effekt auf AMPK von der Leberkinase B1 (LKB1) abhängig ist wie sie AMPK-ACC Bahn und Zellzyklusfestnahme in den Embryofibroblasten der Null LKB1 Mäuse(mefs) aktivieren nicht konnte. Diese Beobachtung wurde weiter gestützt, indem man siRNA Annäherung verwendete, um LKB1 in den Zellen Eierstockkrebses unten-zu regulieren. Demgegenüber hemmte getroffenes formin Zellproliferation in wild-artigem und Null AMPKa (1/2) mefs sowie in AMPK brachten Zellen Eierstockkrebses zum Schweigen. Zusammen stellen diese Ergebnisse Beweis auf der Rolle von Metformin als anti-wucherndes therapeutisches zur Verfügung, das durch die AMPK-abhängigen sowie AMPK-unabhängigen Bahnen fungieren kann.

J-Zelle Mol Med. Jan. 2011; 15(1): 166-78

Metformin hemmt Melanomentwicklung durch die autophagy und Apoptosismechanismen.

Metformin ist die weit verbreitetste antidiabetische Droge wegen seiner nachgewiesenen Wirksamkeit und begrenzten Nebenwirkungen. Interessant haben neue Studien berichtet, dass Metformin das Wachstum von verschiedenen Tumorarten blockieren kann. Hier zeigen wir, dass Metformin antiproliferative Effekte auf Melanomzellen ausübt, während normale menschliche Melanocytes gegen diese Metformin-bedingten Effekte beständig sind. Um die Basis dieses antiproliferative Effektes von Metformin im Melanomen besser zu verstehen, kennzeichneten wir die Ereignisreihenfolge Metformin-Aktion zugrunde liegend. Wir zeigten, dass 24 Behandlung h Metformin eine Zellzyklusfestnahme in Phasen G0/G1 verursachte, während nach 72 h, Melanomzellen autophagy durchmachten, wie durch Elektronenmikroskopie, Immunochemie und durch Quantifikation der autolysosome-verbundenen Proteine LC3 und Beclin1 gezeigt. Darüber hinaus 96 h-Postenmetformin-Behandlung beobachteten wir robusten Apoptosis von Melanomzellen. Interessant verringerten Hemmung von autophagy, indem sie LC3 abrissen oder ATG5 den Umfang eines Apoptosis und unterdrückten den antiproliferative Effekt von Metformin auf Melanomzellen und vorschlugen, dass Apoptosis eine Konsequenz von autophagy ist. Die Bedeutung dieser Beobachtungen wurden in vivo bestätigt, da wir zeigten, dass Metformin-Behandlung das Melanomtumorwachstum in den Mäusen hinderte, und die autophagy und Apoptosismarkierungen verursachten. Zusammen genommen, sind möglicherweise unsere Daten vorschlagen, dass Metformin eine wichtige Auswirkung auf Melanomwachstum hat, und deshalb bei Patienten mit Melanomen nützlich.

Zelltod DIS. 2011 am 1. September; 2: e199

Metformin fördert Progesteronempfängerausdruck über Hemmung des Säugetier- Ziels von rapamycin (mTOR) in den Zellen endometrial Krebses.

Progesteron ist in der hormonalen Behandlung endometrial Krebses (EC) jahrelang benutzt worden aber die Antwortquoten sind unsatisfying. Der unten-regulierte Progesteronempfänger (Fotorezeptor) ist der Hauptgrund für Behandlungsausfall. Das Insulin ähnliche System des Wachstumsfaktors (IGF) hängt mit EC-Risiko zusammen, und IGF-I kann Fotorezeptor-Übertragung im Brustkrebs hemmen. Neuer Beweis schlägt vor, dass Metformin-kombinierte Antibabypillen Progesteron-beständige atypische endometrial Hyperplasie aufheben, aber der Mechanismus ist unklar. Wir versuchen, die Interaktion von Metformin, VON Fotorezeptor- und IGF-IIausdruck nachzuforschen und identifizieren, ob Metformin den Antitumoreffekt des Medroxyprogesteroneacetats (MPA) unter Verwendung Ishikawas und HEC-1B EC-Zellformen erhöhen kann. Wir fanden, dass IGF-I und IGF-II Fotorezeptor A/B mRNA und Proteinausdruck hemmen, während Metformin deutlich Fotorezeptor-Ausdruck fördert. Parallel erhöht IGF-II Phosphorylierung von AKT und von p70S6K, während Metformin AMPK-Phosphorylierung erhöht und p70S6K-Phosphorylierung verringert. Die Effekte von Metformin auf Fotorezeptor A/B und p70S6K werden teilweise durch ein AMPK-Hemmnis aufgehoben. Außerdem Metformin antiproliferates synergistisch MPA in zwei Zellformen, wenn die Höchstsynergie mit 10μM auftritt, Metformin kombiniert mit 1μM MPA (CI=0.20448 für Ishikawa, CI=0.12801 für HEC-1B). Unsere Ergebnisse zeigen, dass Metformin Fotorezeptor-Ausdruck fördert, der durch overexpressed IGF-II in EC gehemmt werden kann. Dieser Effekt wird teilweise durch das Aktivieren von AMPK vermittelt, das vom Hemmen der overactivated mTOR Bahn gefolgt wird.

J-Steroid-Biochemie Mol Biol. Sept 2011; 126

(3-5):113-20

Metformin, Unabhängiger von AMPK, verursacht mTOR Hemmung und Zellezyklusfestnahme durch REDD1.

Metformin ist eine weit vorgeschriebene antidiabetische Droge, die mit einem verringerten Risiko von Krebs verbunden ist. Viele Studien zeigen, dass Metformin Krebszellentwicklungsfähigkeit durch die Hemmung von mTOR hemmt. Wir zeigten vor kurzem, dass antiproliferative Aktion von Metformin in den Prostatakrebszelllinien nicht durch Ampere-aktivierte Kinase (AMPK) vermittelt wird. Wir identifizierten REDD1 (alias DDIT4 und RTP801), einen negativen Regler von mTOR, als neues molekulares Ziel von Metformin. Wir zeigen, dass Metformin Ausdruck REDD1 in einer p53-dependent Art erhöht. Invalidation REDD1, unter Verwendung des siRNA oder (-/) der Zellen REDD1, schafft Metformin-Hemmung von mTOR ab. Wichtig schützt sich Hemmung der Metformin-bedingten Zellezyklusfestnahme der Rückseiten REDD1 und erheblich vor den schädlichen Wirkungen von Metformin auf Zellumwandlung. Schließlich zeigen wir den Beitrag von p53 in der Vermittlung von Metformin-Aktion in den Prostatakrebszellen. Diese Ergebnisse heben die Achse p53/REDD1 als neues molekulares Ziel in der krebsbekämpfenden Therapie in Erwiderung auf Metformin-Behandlung hervor.

Krebs Res. 2011 am 1. Juli; 71(13): 4366-72