DEPRENYL



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Modulation der Genexpression eher als Monoamineoxydasehemmung: (-) - Deprenyl-bedingte Mittel in Kontrolleneurodegeneration

Neurologie (USA), 1996, 47/6 Ergänzung. 3 (S171-S183)

(-) - Deprenyl ist verwendet worden, um Monoamineoxydase B (MAO-B) in der Parkinson-Krankheit (PD) und in der Alzheimerkrankheit (ANZEIGE) als irreversibel zu hemmen mögliche Durchschnitte des Verbesserns der dopaminergischen Neurotransmission oder der Verringerung der neuronalen Nekrose, die durch oxydierenden radikalen Schaden verursacht wird. Neue Forschung in den Gewebekultur- und -tiermodellen hat dass gezeigt (-) - deprenyl kann den neuronalen Apoptosis verringern, der durch eine Vielzahl von Mitteln, in einer Vielzahl von neuronalen Formationsgliedern durch einen Mechanismus verursacht wird, der nicht MAO-B Hemmung erfordert. Studien unter Verwendung der allgemeinen Blockers P450 haben dieses der Hauptstoffwechselprodukte von gezeigt (-) - deprenyl, (-) - desmethyldeprenyl, vermittelt die antiapoptotic Aktion. Andere Forschung hat die gezeigt (-) - deprenyl kann geänderten Ausdruck einiger Gene in den preapoptotic Neuronen, einschließlich die Gene für Superoxidedismutase (RASEN) 1 und 2, BCL- 2 und BCL-x in vitro und in vivo verursachen (L), Stickstoffmonoxid Synthase, CJUN und Nikotinamidadenindinucleotiddehydrogenase. Antiapoptosis vorbei (-) - deprenyl ist mit einer Verhinderung einer progressiven Verringerung des mitochondrischen Membranpotentials der preapoptotic Neuronen verbunden, das gezeigt worden ist, um früh im Apoptosis aufzutreten und ein Einführungsfaktor wahrscheinlich ist. Die oben genannten Änderungen in der Genexpression scheinen, oxydierenden radikalen Schaden der Mitochondrien zu verringern und die mitochondrische Durchlässigkeit beizubehalten, dadurch sie blockieren sie mitochondrische „Signale“ dass Eingeführtes Apoptosis. In-situbeweis schlägt vor, dass Apoptosis zum neuronalen Tod in einigen neurodegenerativen Erkrankungen beiträgt. Wenn Apoptosis zur Weiterentwicklung einer oder mehrerer menschlichen neurodegenerativen Erkrankungen kritisch ist, dann transcriptionally Wirkstoffe wie (-) - desmethyldeprenyl ist möglicherweise von Wert, wenn es die Krankheiten behandelt. Die Kinetik von (-) - deprenyl Metabolismus, jedoch und sein biodistribution nach oraler Einnahme, machen es unwahrscheinlich, dass die antiapoptotic Aktion eine wichtige Rolle im Nutzen gespielt hat, der bis jetzt für die Droge in PD und in der ANZEIGE gefunden wird.



L-Deprenyl schützt mesencephalic Dopaminneuronen vor Glutamat Empfänger-vermittelter Giftigkeit in vitro

Zeitschrift von Neurochemie (USA), 1997, 68/1 (33-39)

L-Deprenyl ist ein verhältnismäßig selektives Hemmnis der Monoamineoxydase (MAO) - B, das das Auftauchen der Unfähigkeit und die Weiterentwicklung von Zeichen und von Symptomen der Parkinson-Krankheit verzögert. Experimentell ist deprenyl auch gezeigt worden, um neuronalen Zelltod in den verschiedenen Modellen durch einen Mechanismus zu verhindern, der Unabhängiges von MAO-B Hemmung ist. Wir überprüften den Effekt von deprenyl auf die kultivierten mesencephalic Dopaminneuronen, die täglichen Änderungen des Fütterungsmediums, ein experimentelles Paradigma unterworfen wurden, das den neuronalen Tod verursacht, der mit Aktivierung des NMDA-Formationsgliedes der Glutamatempfänger verbunden ist. schützten deprenyl (0.5-50 microM) und der NMDA-Empfängerblocker MK-801 (microM 10) Dopaminneuronen vor dem Schaden, der durch mittlere Änderungen verursacht wurde. Das nicht selective MAO-Hemmnis pargyline (0.5-50 microM) war nicht schützend und anzeigte, dass Schutz durch deprenyl nicht an MAO-Hemmung lag. Deprenyl (microM 50) schützte auch Dopaminneuronen vor der verzögerten Neurotoxizität, die durch Aussetzung zu NMDA verursacht wurde. Weil deprenyl keinen hemmenden Effekt auf NMDA-Empfängerschwergängigkeit hatte, ist es wahrscheinlich, dass deprenyl vor den Ereignissen sich schützt, die stromabwärts von der Aktivierung von Glutamatempfängern auftreten. Da excitotoxic Verletzung im neurodegeneration impliziert worden ist, ist es möglich, dass deprenyl seine nützlichen Effekte in der Parkinson-Krankheit ausübt, indem es excitotoxic Schaden unterdrückt.



Die Naturgeschichte der Parkinson-Krankheit

Neurologie (USA), 1996, 47/6 Ergänzung. 3 (S146-S152)

Ein großer Körper des Beweises zeigt an, dass die Weiterentwicklung der Parkinson-Krankheit (PD) möglicherweise im präklinischen Stadium sowie während der ersten Jahre der Krankheit schnell ist, mit einer folgenden Verlangsamung des Krankheitsprozesses. Wie im Deprenyl und in der Tocopherol-Antioxydationstherapie der Studie des Parkinsonismus (DATATOP) gezeigt worden ist, die vereinheitlichten Prüfungsergebnisse der Parkinson-Krankheits-Schätzskala (UPDRS) Bewegungsgesunken mit einer Rate von 8 bis 9% pro Jahr bei unbehandelten Patienten. Eine Untergruppe von levodopa-naiven DATATOP-Patienten („Überlebende ") zeigte eine viel langsamere Rate der Weiterentwicklung, im Auftrag von 3% pro Jahr und schlug einen gutartigeren Krankheitskurs vor. Einige klinische Faktoren, die möglicherweise die Rate der Bewegungsabnahme, wie Alter am Anfang, Krankheitsdauer regeln, Geschlecht und der klinische Phänotypus (akinetic-steif gegen zitternd) sind vorgeschlagen worden; jedoch wird keines von ihnen nachgewiesen. Demgegenüber hat dopaminergischer Ersatz ohne Zweifel eine spürbare Auswirkung auf die Naturgeschichte von PD, mit dem Ergebnis einer Reduzierung des Sterblichkeitsverhältnisses von ungefähr 3,0 bis 1,5 gehabt. Dieser Nutzen ist besonders bei Patienten gemerkt worden, in denen levodopa Therapie früh begonnen wurde. Die positive Auswirkung von levodopa wird in großem Maße von seiner symptomatischen Aktion abgeleitet; sein Einfluss auf den Krankheitsprozeß selbst bleibt umstritten.



Effekt von lazabemide auf die Weiterentwicklung der Unfähigkeit in der frühen Parkinson-Krankheit

Annalen von Neurologie (USA), 1996, 40/1 (99-107)

Lazabemide (Ro 19-6327) ist eine verhältnismäßig kurzfristige, umschaltbare und selektive Art b-Monoamineoxydasehemmnis, die nicht zum Benzedrin oder zu anderen Activemitteln umgewandelt wird. Wir fanden vorher lazabemide, um an den Dosierungen von bis 400 mg/Tag während einer 6-wöchigen Studie von 201 Patienten mit früher unbehandelter Parkinson-Krankheit (PD) sicher und gut verträglich zu sein. Wir setzen jetzt fest, ob lazabemide die Weiterentwicklung der Unfähigkeit in unbehandeltem PD beeinflußt. Patienten (N = 321) wurden durch Zufallszuteilung bis eine von fünf Behandlungsgruppen (Placebo, 25 mg, 50 mg, 100 mg oder 200 mg/Tag) zugewiesen und gefolgt systematisch für bis zu 1-jähriges. Das Risiko des Erreichens des Primärendpunkts (der Anfang der Unfähigkeit genügend, levodopa Therapie zu erfordern) wurde um 51% für die Patienten verringert, die das lazabemide empfingen, das mit Placebo-behandelten Themen verglichen wurde. Dieser Effekt war unter allen Dosierungen konsequent. Die Frequenz von nachteiligen Erfahrungen unterschied nicht sich unter den Behandlungsgruppen. An den Dosierungen, die von 25 bis 200 mg/Tag reichen, war lazabemide gut verträglich und verzögerte den Bedarf am levodopa herein früh, andernfalls an unbehandeltem PD. Die Größe und das Muster des Nutzens waren denen ähnlich, die nach 1-jährigem von deprenyl (Selegilin) beobachtet wurden Behandlung in der DATATOP-klinischen Studie.



Auswirkung von deprenyl und Tocopherolbehandlung auf Parkinson-Krankheit in DATATOP unterwirft das Erfordern nicht von levodopa

Annalen von Neurologie (USA), 1996, 39/1 (29-36)

Im kontrollierten Probe-Deprenyl und in der Tocopherol-Antioxydationstherapie von Parkinsonismus (DATATOP), erreichten 310 der 800 eingeschriebenen Themen nicht den Primärendpunkt der Unfähigkeit levodopa Therapie während 21 plus oder minus 4 (Durchschnitt plus oder minus Sd) Monate der Beobachtung erfordernd oder benötigten frühe Einführung von deprenyl (Selegilin) während einer 2-monatigen Zurücknahme von experimentellen Behandlungen. Beim Beibehalten der Blindheit ihrer ursprünglichen deprenyl und Tocopherolbehandlungsaufgaben, waren diese 310 Themen verwaltetes deprenyl 10 mg/Tag (öffnen Sie Aufkleber) und wurden systematisch bei 1 - zu den 3-monatigen Abständen für bis 18 Monate überwacht (12 plus oder minus 5 MOs). Während dieses ausgedehnten Versuches neigten die 189 Themen, die ursprünglich aktivem deprenyl zugewiesen worden waren, den Endpunkt der Unfähigkeit schneller zu erreichen als die 121 Themen, die nicht ursprünglich deprenyl zugewiesen worden waren (Gefahrenverhältnis, 1,43; 95% CI, 0,98, 2,09; p = 0,065). Jedoch gewesen möglicherweise die Staffeltarife des Erreichens des Endpunkts im Teil zur schwereren Grundlinienbeeinträchtigung von deprenyl-zugewiesenen Themen passend, die ursprünglich von deprenyl profitierten, aber wer wahrscheinlicher waren, levodopa während dieses längeren Zeitraums der Beobachtung zu erfordern. Vorbehandlung mit deprenyl führte nicht zu überlegenes Überleben in Bezug auf den Endpunkt der Unfähigkeit levodopa erfordernd und vorschlug, dass die Anfangsvorteile von deprenyl nicht gestützt wurden.



Neue Konzepte an medizinische Behandlung der Parkinson-Krankheit

Aktuelle Neurologie (Deutschland), 1995, 22/6 (217-223)

Obgleich die Ätiologie der Parkinson-Krankheit unbekannt bleibt, hat ein verbessertes Verständnis der Neurobiologie der Parkinson-Krankheit neue Alleen für pharmakologische therapeutische Interventionen erschlossen. Einige dieser neuen neuropharmakologikalischen Konzepte sind noch in der experimentellen präklinischen Phase, während andere z.Z. bei Patienten studiert werden. Darüber hinaus liefert experimentelle neuropharmakologikalische Forschung ein besseres Verständnis des Mechanismus der Aktion von herkömmlichen Antiparkinsondrogen. Neuer experimenteller Beweis schlägt vor, dass striatal Dopaminverlust zu erhöhtes glutamatergic Getriebe in den Basalganglien führt. In den Tierversuchen wird die Aktion von L-Dopa- und Dopaminagonisten von den Glutamatantagonisten ermöglicht. Einige schwache Glutamatantagonisten mit niedriger Besonderheit sind für klinischen Gebrauch verfügbar. Diese Mittel schließen Amantadin, Memantin und budipine mit ein. Neurotrophic Faktoren, wie ciliary neurotrophic Faktor (CNTF) und glial Zellform abgeleiteter neurotrophic Faktor (GDNF) sind viel versprechende neue Konzepte für neuroprotection in der Parkinson-Krankheit. Probleme der Lebenskraft schließen bis jetzt ihren Gebrauch bei Patienten aus. Hemmnisse der Benzkatechin-O-METHYL-Transferase (COMT) sind eine neue Klasse Drogen, die nach dem dopaminergischen System handeln. Klinische Studien zeigen, dass COMT-Hemmnisse die Aktion des L-Dopas bei Patienten mit dem Tragen weg vom Phänomen ausdehnen. Trotz seines hämatologischen Risikos ist atypische neuroleptic Clozapin die Behandlung der Wahl für die Erleichterung der L-Dopa-bedingten Psychose. Clozapin hat auch nützliche Effekte auf Zittern und L-Dopa-bedingte Dyskinesias. Das deprenyl Hemmnis der Monoamineoxydase B (MAO-B) blockiert den oxydierenden Metabolismus des Dopamins und verringert die Bildung von freien Sauerstoffradikalen. Aufgrund von diesen Eigenschaften neuroprotective sind Aktionen von deprenyl gefordert worden. Klinische Studien eine neuroprotective Aktion von deprenyl bei Patienten ohne Zweifel prüfen jedoch nicht gekonnt. Neue experimentelle Studien zeigen Schutzmaßnahmen von deprenyl, die Unabhängiges von MAO-B Hemmung sind und welche an einer direkten Wirkung auf Genübertragung liegen.



Neue Wirkungsorts für deprenyl im MPTP-Parkinsonismus: Stoffwechselprodukt-vermittelter Schutz gegen striatal Neurotoxizität und Unterdrückung der MPTP-bedingten Zunahme des Dopaminumsatzes C57BL-Mäuse

Fortschritt in Brain Research (die Niederlande), 1995, 106 (155-171)

In der vorliegenden Untersuchung stellen wir weiteren Beweis für unsere neuen findenen, dass DEP neuroprotective Effekte gegen dopaminergische Giftigkeit von MPTP und seinem von 2' hat - ersetzten Entsprechungen in den Mäusen, die mit der Fähigkeit seiner bedeutenden Stoffwechselprodukte sind, 1 Methamphetamin und 1 Benzedrin zur Verfügung, um die neuronale Aufnahme der giftigen pyridinium Stoffwechselprodukte von MPTP und von seinen Entsprechungen zu blockieren. Hier zeigten wir, dass Schutz bis zum einer 30 Minute DEP Nachbehandlungs (10 mg/kg) gegen e-bedingt Abnahme MPTP (40 mg/kg) des striatal Dopaminniveaus, als Mäuse SKF 525A empfingen (25 mg/kg), ein Hemmnis des Metabolismus von Minute DEP 10 vor DEP-Behandlung verringert wird. Zum ersten Mal zeigten wir, dass eine Minute 30 vor- oder Nachbehandlungs mit DEP (10 mg/kg) erheblichen Schutz gegen die striatal Dopaminentleerung bot, die durch 2' verursacht wurde und-MPTP (30 mg/kg), das hauptsächlich durch MAO-A bioactivated. Eine Minute 30 Nachbehandlungs mit DEP (aber nicht durch pargyline oder clorgyline), zusätzlich zum Schutz gegen Dopaminentleerung, verhindert auch die Abnahme an striatal mazindol Schwergängigkeit (ein Indikator der Integrität der dopaminergischen Anschlüsse) verursacht durch MPTP (40 mg/kg), 2' ich-MPTP (15 mg/kg) oder 2' und-MPTP (30 mg/kg). Eine subakute DEP-Behandlung von Mäusen mit schwerer Verletzung auf den Terminalgebieten des nigrostriatal dopaminergischen Systems (Verlust 80-90% von Dopamin; Zunahme 2-4-fold des Dopaminumsatzes, wie durch höhere metabolite-/DAverhältnisse reflektiert) erhöht der Wiederaufnahme des striatal Dopaminniveaus und unterdrückt dem MPTP-bedingten Aufzug des Dopaminumsatzes. Deprenyl-Behandlung wurde in einer breiten Palette der Dosis (0.01-20 mg/kg, i.p., achtmal in 18 Tagen vom 3. Tag nachdem die letzte MPTP-Einspritzung) an den Mäusen angewendet, die MPTP empfangen hatten (30 mg/kg; i.p.) für 5 nachfolgende Tage. Der Effekt subakuter DEP-Behandlung auf die Wiederaufnahme des striatal Dopaminniveaus war an einer kumulativen Dosis von 0,8 mg/kg am ausgeprägtesten und anzeigte, dass höhere Dosierung von DEP möglicherweise weniger nützlich ist.



Kombinierte Behandlung in der Parkinson-Krankheit

Neuropsychiatrie (Deutschland), 1995, 9/SUPPL. 1 (S27-S29)

In der Regel bekommen Patienten mit Parkinson-Krankheit die Kombinationstherapie, die die levodopa Dosis verringernd anstrebt und optimale therapeutische Ergebnisse betreffend die Zielsymptome, z.B. Zittern und Verringerung erzielend von Krankheitsweiterentwicklung durch neuroprotection. Der Nutzen der kombinierten Behandlung mit levodopa und den dopaminergischen Agonisten in der Behandlung von Dyskinesia und der Schwankungen in den fortgeschrittenen Krankheitsstadien ist hergestellt worden. Es wird weiter empfohlen, um dopaminergische Agonisten und levodopa während der frühen Krankheitsstadien zu kombinieren, um das Vorkommen von späten Komplikationen zu verzögern und selegeline wegen seines möglichen neuroprotection zu verwalten. Untersuchungen über die letzten Aspekte sind umstritten und Diskussion ist im Gang.



In vivo Vergleich der Effekte der Hemmung von MAO-A gegen MAO-B auf striataI L-DOPA und Dopaminmetabolismus

Zeitschrift des neuralen Getriebes - Parkinson-Krankheits-und Demenz-Abschnitt (Österreich), 1995, 10/2-3 (79-89)

Die zerebrale microdialysis Technik verwendend, haben wir in vivo die Effekte selektiven MAO-A, des MAO-B und der nicht selectiven MAO-Hemmnisse auf striatal extrazellulare Niveaus des Dopamins (DA) und DER DA-Stoffwechselprodukte verglichen (DOPAC und HVA). Die Maße wurden in den Ratten unter basalen Bedingungen und nach L-DOPA Verwaltung gemacht. Extrazellulare Niveaus des Dopamins wurden erhöht und DA-Stoffwechselproduktniveaus hemmten stark beide unter basalen Bedingungen und nach L-DOPA Verwaltung durch Vorbehandlung mit dem nicht selectiven MAO-Hemmnis pargyline und das MAO-A selektive Hemmnisse clorgyline und der Ro 41-1049. Das MAO-B Hemmnis deprenyl hatte keinen Effekt auf basale DA-, HVA- oder DOPAC-Niveaus. Dennoch erhöhte deprenyl erheblich DA und verringerte DOPAC-Niveaus, die exogener L-DOPA Verwaltung folgen, einem Finden kompatibel mit einem bedeutenden glial Metabolismus von DA gebildet von exogenem L-DOPA. Wir stellen fest, dass DA-Metabolismus unter basalen Bedingungen hauptsächlich durch MAO-A vermittelt wird. Demgegenüber vermitteln MAO-A und MAO-B DA-Bildung, wenn L-DOPA exogen verwaltet wird. Die Wirksamkeit von neueren, umschaltbaren Mitteln, die den „Käseeffekt“ wie Ro 41-1049 ermangeln, sind mit dem irreversiblen NAG--EInhemmnis clorgyline vergleichbar. Die mögliche Bedeutung dieser Ergebnisse für die Behandlung der Parkinson-Krankheit wird besprochen.



Selegilin: Ein Bericht seiner klinischen Wirksamkeit in der Parkinson-Krankheit und in seinem klinischen Potenzial in der Alzheimerkrankheit

Cns-Drogen (Neuseeland), 1995, 4/3 (230-246)

Selegilin (deprenyl) erhöht nigrostriatal Dopaminniveaus durch einige Mechanismen, einschließlich selektive und irreversible Hemmung der zerebralen Monoamineoxydaseart-cc$b. Durch diesen Mechanismus schützt es möglicherweise auch Neuronen gegen Schaden durch freie Radikale und vielleicht exogene Neurotoxine. Wenn es allein bei Patienten mit früher Parkinson-Krankheit verwendet wird, verringert Mund-mg Selegilin 5 zweimal täglich zuerst die Symptomschwere, die mit Placebo verglichen wird. Während der verlängerten Therapie verlangsamt Selegilin die Rate der Symptomweiterentwicklung und verzögert den Bedarf an levodopa Therapie bis zum 6 bis 9 Monaten. Der Nutzen der gleichzeitiger Anwendung von Selegilin mit levodopa als Therapie de Novo in der frühen Parkinson-Krankheit, die mit levodopa Monotherapie verglichen wird, bleibt unklar. Studien haben entweder ähnliche Krankheitsweiterentwicklung in beiden Behandlungsgruppen nach 3 Jahren oder verlangsamt erheblich Krankheitsweiterentwicklung und verringerte levodopa Anforderung gezeigt, nachdem 14 bis 54 Monate bei Patienten mit beiden Drogen behandelten, die mit levodopa Monotherapie verglichen wurden. Bei Patienten mit fortgeschrittenerer Krankheit, die milde levodopa Warteschwankungen haben, erlaubt begleitendes Selegilin eine Reduzierung in levodopa Dosierung. Verbesserungen in den Gesamtunfähigkeits- und „Ende-vondosis“ Schwankungen werden beobachtet, obgleich Nutzen selten für länger als ein Jahr aufrechterhalten wird. Verbesserungen in der kognitiven Funktion, im Verhalten und in den Tätigkeiten des täglichen Lebens sind bei Patienten mit Alzheimerkrankheit nach Verwaltung von Selegilin 10 mg/Tag für bis 15 Monate beobachtet worden, und die Droge schien, in dieser Hinsicht als 1 Acetylcarnitin, oxiracetam und Phosphatidylserin in den einzel-blinden Studien effektiver zu sein. Darüber hinaus schlagen einleitende Ergebnisse vor, dass Selegilin möglicherweise einen additiven Effekt hat, wenn es mit cholinergischer Therapie coapministered. An der Dosierung, die für Parkinson-Krankheit und Alzheimerkrankheit empfohlen wird, ist Selegilin nicht mit der Reaktion des Tyramins („Käse ") verbunden. So ist Selegilin eine wertvolle Behandlungsmöglichkeit für Therapie de Novo von Patienten mit früher Parkinson-Krankheit, dem Verbessern von Symptomen und der Verschiebung des Bedarfs an levodopa Therapie. Ob es auch anbietet, klinisch bleibt bedeutendes neuroprotection unklar. Selegilin ist ein nützlicher Anhang zu langfristiger levodopa Therapie bei den Patienten mit fortgeschrittenerer Krankheit Warteschwankungen erfahrend, und neue Ergebnisse schlagen vor, dass sie möglicherweise irgendeinen klinischen Nutzen Patienten mit Alzheimerkrankheit anbietet.



Kombinierte Behandlung in der Parkinson-Krankheit

Neuropsychiatrie (Deutschland), 1995, 9/SUPPL. 1 (S27-S29)

In der Regel bekommen Patienten mit Parkinson-Krankheit die Kombinationstherapie, die die levodopa Dosis verringernd anstrebt und optimale therapeutische Ergebnisse betreffend die Zielsymptome, z.B. Zittern und Verringerung erzielend von Krankheitsweiterentwicklung durch neuroprotection. Der Nutzen der kombinierten Behandlung mit levodopa und den dopaminergischen Agonisten in der Behandlung von Dyskinesia und der Schwankungen in den fortgeschrittenen Krankheitsstadien ist hergestellt worden. Es wird weiter empfohlen, um dopaminergische Agonisten und levodopa während der frühen Krankheitsstadien zu kombinieren, um das Vorkommen von späten Komplikationen zu verzögern und selegeline wegen seines möglichen neuroprotection zu verwalten. Untersuchungen über die letzten Aspekte sind umstritten und Diskussion ist im Gang.



Behandlung der Parkinson-Krankheit

Neurologie Indien (Indien), 1995, 43/2 (77-82)

Trotz der umfangreichen Forschung bleibt die ideale medikamentöse Therapie für idiopathic Parkinson-Krankheit (PD) und sein optimales TIMING unsicher. Levodopa ist noch das Rückgrad der Therapie für PD. Wenige Hinweise existieren, um frühe Institution von levodopa Therapie in der Entwicklung von Bewegungsschwankungen und von Dyskinesias in PD zu beschuldigen. Diese Komplikationen sind vermutlich eine Konsequenz der Krankheitsweiterentwicklung und resultierende Unfähigkeit, Dopamin zu synthetisieren und zu speichern und dämpfen die Variabilität in der Dopaminverfügbarkeit ab. Deshalb wird zurückhaltene levodopa Therapie bis Spätphase der Krankheit nicht gerechtfertigt. Dopa agnoists liefern nur einen kurzfristigen Nutzen. Der neuroprotective Effekt von selegeline bleibt hergestellt zu werden. Es gibt nicht genügend Beweis, zum der gegenwärtigen Praxis der Einführung der Behandlung für PD-Patienten mit teurem polypharmacy zu rechtfertigen. Forschung in die Entwicklung des billigen levodopa Vorbereitungen enthalten muss angeregt werden.



Klinische Pharmakokinetik von Drogen für Alzheimerkrankheit

Klinische Pharmakokinetik (Neuseeland), 1995, 29/2 (110-129)

Pharmakologische Behandlung von Patienten mit Alzheimerkrankheit wird wichtiger, wie durch die Anzahl von den Drogen bewiesen, die in den verschiedenen Ländern sich entwickelt werden. Es ist in der Mehrheit einer klinischen Studien gezeigt worden, denen Cholinesterasehemmnisse, wie tacrine (tetrahydroaminoacridine), sind, nützliche Effekte im Erkennen und im Gedächtnis zu verursachen. Tacrine, wie die meisten anderen oralen antidementia Mittel, wird schnell vom Magen-Darm-Kanal absorbiert. Es wird hauptsächlich durch die Niere, mit einer Terminalbeseitigungshalbwertszeit von ungefähr 3 Stunden ausgeschieden. Tacrine hat nichtlineare Pharmakokinetik und es gibt große interindividuelle Unterschiede bezüglich der pharmakokinetischen Parameter nach Mund-, intravenöser und rektaler Verwaltung. Ein positives Verhältnis zwischen kognitiven Änderungen und Plasma tacrine Konzentrationen ist vor kurzem beschrieben worden. Ähnlich weist velnacrine Beweis der Nichtlinearität in einigen pharmakokinetischen Parametern auf, aber Nierenausscheidung ist ein Bergmannweg der Beseitigung für diese Droge. Pharmakokinetische Daten Betreffend epiastigmine, ein drittes Cholinesterasehemmnis, sind begrenzter. Jedoch ist die Droge schnell auf die Gewebe nachdem orale Einnahme verteilt und bereitwillig das Zentralnervensystem einträgt, in dem es erwartet werden kann, um Acetylcholinesterase im Gehirn während eines verlängerten Zeitraums effektiv zu hemmen. Pharmakokinetische Daten für die nootropic Mittel sind begrenzter. Jedoch vom 3 Mittel wiederholten nur pramiracetam dringt das Zentralnervensystem (CNS) schlecht ein. Tatsächlich kreuzt oxiracetam die Blut-Hirn-Schranke und besteht für länger herein den CNS als auf dem Serum weiter. Selegilin (deprenyl), ein neuroprotective Mittel, wird bereitwillig vom Magen-Darm-Kanal absorbiert. Es wird hauptsächlich in der Leber umgewandelt; und in einem minimalen Umfang in der Lunge oder in den Nieren. Die Gleichgewichtskonzentrationen von Stoffwechselprodukten in der Zerebrospinalflüssigkeit (GFK) und im Serum sind sehr ähnlich und reflektieren ihr einfaches Durchdringen in den CNS. Idebenone, ein anderes neuroprotective Mittel, ebenso wird schnell absorbiert und Höchstkonzentrationen im Gehirn erzielt, das mit denen im Plasma vergleichbar ist. Ähnlich entsprechen GFK-Konzentrationen von Stoffwechselprodukten von St. 200 (Acetyl-Lcarnitin) die im Plasma und vorschlagen, dass sie leicht die Blut-Hirn-Schranke kreuzen. Ganglioside (GM1) können intramuskulös oder subkutan gegeben werden, aber der letzte Verwaltungsweg liefert eine Konzentration 50% höher beide im Serum und im Gangliosidbruch. Jedoch wegen seiner längeren Beseitigung, ist der intramuskulöse Weg die Bestform der Verwaltung, wenn das Gehirn das Zielorgan für die Behandlung ist. Absorption von nimodipine ist ziemlich schnell. Die Pharmakokinetik von nimodipine während der Mehrfachdosisbehandlung sind nicht weitgehend studiert worden; jedoch scheint die Droge nicht, während der wiederholten Verwaltung von Standarddosen anzusammeln. Nimodipine hat lineare Pharmakokinetik und ist abhängig von interindividueller Variabilität. Es wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden, aber 32% der Dosis wird in den Exkrementen, vielleicht als Folge der Gallenausscheidung ausgeschieden. Um ausreichende Drogenkonzentrationen im Gehirn zu erzielen, sind verschiedene Methoden, Invasions- (verpflanzbare Drogeninfusionspumpen und Polymermedikamentenverabreichungssysteme, neurale Versetzung, etc.) und nichtinvasive (die Prodrugs mikroverkapselt innerhalb der biocompatible Polymere die die Droge vor Verminderung schützen können, etc.) Methoden geplant worden. Diese Methoden stellen möglicherweise effektivere Medikamentenverabreichung in den CNS zur Verfügung, und pharmakokinetische Daten sollten entschlossen sein, wenn diese Methoden der Medikamentenverabreichung in den klinischen Studien festgesetzt werden.



Spasmolytikum und antiepileptogenic Effekt von L-deprenyl (Selegilin) im Anzündenmodell der Epilepsie

Zeitschrift von Pharmakologie und von experimenteller Therapeutik (USA), 1995, 274/1 (307-314)

L-Deprenyl (Selegilin) ist ein irreversibles Hemmnis von Monoamineoxydaseart B, aber übt auch einige Effekte auf Dopamin- und Noradrenalinsystemunabhängigen der Monoamineoxydaseart b-Hemmung aus. Dank diese Eigenschaften, L-deprenyl hat breite Annahme in der Therapie der Parkinson-Krankheit gewonnen, indem sie L-deprenyl mit levodopa und allein verwendeten. Außerdem verbessert L-deprenyl die Leistung von Patienten mit Alzheimerkrankheit. Epilepsie, besonders Epilepsie des zeitlichen Vorsprunges mit komplex-teilweisen Ergreifungen, ist häufig mit Störungen der kognitiven Funktion und des Verhaltens verbunden, und es ist vorgeschlagen worden, dass eine Droge, welche die Erkennen-Vergrößerung und antiepileptische Tätigkeit kombiniert, vom Nutzen in der Behandlung von epileptischen Patienten sein würde. Dieses forderte uns auf zu studieren, wenn L-deprenyl Spasmolytikumwirksamkeit in amygdala-angezündeten Ratten d.h. ein nützliches Modell von komplex-teilweisen Ergreifungen in den Menschen ausübt. Zusätzlich zur Spasmolytikumtätigkeit d.h. Effekte auf bereits entwickelte Ergreifungen, bestimmten wir, ob L-deprenyl antiepileptogenic Eigenschaften d.h. unterdrückende Effekte auf Entwicklung des Anzündens aufweist. In allen Experimenten wurden Verhaltensänderungen der Ratten in Erwiderung auf L-deprenyl nah überwacht. Um die Rolle von aktiven Stoffwechselprodukten im Spasmolytikum und in den Verhaltenseffekten von L-deprenyl im Anzündenmodell festzusetzen, wurde das D-Enantiomer von deprenyl, das zu den stärkeren Mitteln (D-Benzedrin und D-Methamphetamin) als das L Enantiomer umgewandelt wird, für Vergleich benutzt. In völlig angezündeten Ratten erhöhte L-deprenyl stark die Schwelle für fokale afterdischarges. Die markierteste Zunahme afterdischarge Schwelle (bis 250% über Steuerung) wurde nach einer Dosis von 10 mg/kg gesehen, während das D-Enantiomer an dieser Dosierung unwirksam war. Im Gegensatz zu dem Mangel an Spasmolytikumtätigkeit, war D-deprenyl stärker als L-deprenyl, Benzedrin ähnliche Verhaltensnachteilige wirkungen wie stereotypies zu verursachen, diese Verminderung aktiven Stoffwechselprodukten so wird anzeigen in das Verhaltens- aber nicht in Spasmolytikumeffekte von deprenyl miteinbezogen. Dieses wurde durch die Beobachtung bestätigt, der Zunahme der Dosierung von L-deprenyl zu 20 oder 40 verursachten mg/kg Benzedrin ähnliche nachteilige Wirkungen markierte, während wurde der Spasmolytikumeffekt verringert, verglich mit unteren Dosen. Chronische Behandlung mit L-deprenyl während des Anzündenerwerbs verhinderte nicht Anzünden, aber verzögerte erheblich die Entwicklung einiger Anzündenparameter. Die vorliegende Untersuchung ist die erste, zum von starken Spasmolytikumeffekten von L-deprenyl zu demonstrieren. Angesichts der neuroprotective und Erkennen-Vergrößerungseffekte dieser Droge, wäre L-deprenyl möglicherweise vom klinischen Nutzen bei Patienten mit Epilepsie.



Chronische Behandlung mit levodopa und/oder Selegilin beeinflußt nicht die Verhaltenswiederaufnahme, die durch fötale ventrale mesencephalic Transplantationen in einseitig 6 hydroxydopamine-lesioned Ratten verursacht wird

Experimentelle Neurologie (USA), 1994, 130/2 (261-268)

Es ist vorgeschlagen worden, dass levodopa (L-Dopa), ein Dopaminvorläufer, der benutzt wird, um Parkinson-Krankheit zu behandeln, möglicherweise zu verpflanzten fötalen Neuroblasts giftig ist; wenn ja verhinderte möglicherweise der Gebrauch des Hemmnisses Selegilin der Monoamineoxydase B solche Giftigkeit. Wir wiesen nach dem Zufall 30 einseitig 6 hydroxydopamine-lesioned männliche Sprague Dawley Ratten, deren Verletzungen mit Apomorphin-bedingten Rotationen der Niedrigdosis überprüft wurden, bis eine von fünf Behandlungsgruppen zu: (i) Methylester des L-Dopas (125 mg/kg/Tag) mit Benserazid (ein Zusatzdecarboxylasehemmnis; 25 mg/kg/Tag), (ii) Methylester des L-Dopas mit Benserazid und Selegilin (L-deprenyl; 0,5 mg/kg/nur Tag), (iii) Selegilin, (iv) und (V) Fahrzeug (Ascorbat in normalem salzigem) nur. Nach 2 Wochen zweimal täglich IP-Einspritzungen, empfingen die Ratten fötale ventrale mesencephalic Transplantationen in das lesioned striatum; eine Fahrzeuggruppe empfing Täuschungstransplantationen. Medikamentöse Therapie wurde für die Postenverpflanzung der Monate 2one-half fortgesetzt. An den 1-monatigen, nach danach verpflanzen und geprüft allen, 2 Wochen, wurden die Ratten unter Verwendung der Apomorphin-bedingten Rotation der Niedrigdosis. Eine 70% Abnahme an den Rotationen unter allen verpflanzten Gruppen, im Verhältnis zu den Täuschungen, wurde gefunden. Keine statistischen Unterschiede unter den Gruppen, die verschiedene medikamentöse Therapien bekommen, wurden im Verhalten oder in den Zählungen oder in den Maßen von Hydroxylase-positiven Zellen des Tyrosins gesehen. Wir stellen deshalb, dass, im einseitig lesioned Rattenmodell der Parkinson-Krankheit, es keine nachteilige Wirkung des L-Dopas noch jeder möglicher erheblichen Auswirkung von Selegilin gibt, entweder allein oder coadministered mit L-Dopa, auf der Verhaltenswiederaufnahme fest, die durch fötale ventrale mesencephalic Transplantationen verursacht wird.



Was ist taete möglicherweise es dieses l-deprenyl (Selegilin)?

CLIN. PHARMACOL. THER. (USA), 1994, 56/6 ERGÄNZUNG II. (781-796)

Es hat viele Ansprüche gegeben, dass l-deprenyl möglicherweise eindeutige Eigenschaften bei der Verringerung und möglicherweise hat sogar in dem Umgekehrt die Weiterentwicklung der Parkinson-Krankheit und anderer neurodegenerative Bedingungen. Dieser Artikel betrachtet die geringe Menge des Beweises, die so der Fall in den Menschen und in den ausführlicheren Ergebnissen von den Studien mit den Versuchstieren ist, die anzeigen, dass deprenyl möglicherweise tatsächlich solch ein Eigentum ausdrückt. Die kontroversen Daten bezüglich seines Mechanismus der Aktion werden betrachtet, und das Konzept, dass es möglicherweise arbeitet, um neuronale Eignung zu erhöhen, wird als Alternative zu den neuroprotection und neurorescue Hypothesen vorangebracht. Mögliche Linien der experimentellen Entwicklung, die helfen würden, einige der vielen unbeantworteten Fragen betreffend l-deprenyl Funktion zu lösen, werden umrissen.



Langsame Wiederaufnahme des menschlichen Gehirns MAO B nach Zurücknahme L-deprenyl (selegeline)

SYNAPSE (USA), 1994, 18/2 (86-93)

L-Deprenyl (Selegeline) ist ein Enzym-aktiviertes irreversibles Hemmnis von Monoamineoxydase B (MAO B; EC 1.4.3.4). Es wird verwendet, um Parkinson-Krankheit an einer Dosis von mg 5 zweimal täglich zu behandeln. Da Enzymhemmung irreversibel ist, die Wiederaufnahme der Funktionsenzymaktivität, nachdem Zurücknahme von L-deprenyl die Synthese des neuen Enzyms erfordert. Wir haben ein 40 Tageshalbzeitlich für Synthese Gehirn MAO B in der Parkinson-Krankheit und in den normalen Themen nach Zurücknahme von L-deprenyl gemessen. Dieses ist das erste Maß der Syntheserate eines spezifischen Proteins im lebenden menschlichen Gehirn. L- Deprenyl wird z.Z. von 50.000 Patienten mit Parkinson-Krankheit in den Vereinigten Staaten verwendet und sein Gebrauch wird, sich mit Berichten zu erhöhen erwartet, dass es möglicherweise in der Alzheimerkrankheit nützlich ist. Der langsame Umsatz des Gehirns MAO B schlägt vor, dass die gegenwärtige klinische Dosis von L-deprenyl möglicherweise übertrieben ist und dass die klinische Wirksamkeit der verringerten Dosierung ausgewertet werden sollte. Solch eine Bewertung hat möglicherweise mechanistische Bedeutung sowie eine Auswirkung auf die Verringerung der Nebenwirkungen und der Kosten, die aus übermäßigem Drogenkonsum sich ergeben.



Deprenyl erhöht neurite Ergebnis in kultivierten spinalen Neuronen des ventralen Horns der Ratte

J. NEUROL. SCI. (Die Niederlande), 1994, 125/1 (11-13)

Deprenyl, ein selektives Hemmnis der Monoamineoxydase B, ist in der Parkinson-Krankheit effektiv und kann die kognitive Verschlechterung in der Alzheimerkrankheit verlangsamen. Jedoch bekannt es nicht, ob dieses Mittel einen trophischen Effekt auf spinale Motoneurone hat. Wir haben neurotrophic Effekte von deprenyl auf spinale Motoneurone, unter Verwendung der explanted ventralen Rückenmarkkultur von 13 einen-Tag-alt Rattenembryos studiert. Deprenyl-behandelte Kulturen erhöhten erheblich neurite Ergebnis mit Kulturen des ventralen Rückenmarks. Unsere Daten schlagen vor, dass deprenyl eins des Kandidaten für neurotrophic Faktoren auf spinalen Motoneuronen in vitro ist. Eine mögliche Rolle für deprenyl in der Amyotrophe Lateralsklerose bleibt definiert zu werden.



Effekt von L-Deprenyl, von seinen strukturellen Entsprechungen und von einigen Monoamineoxydasehemmnissen auf Dopaminaufnahme

NEUROPHARMAKOLOGIE (Vereinigtes Königreich), 1994, 33/6 (763-768)

Der Effekt auf Dopaminaufnahme durch L-deprenyl, seine strukturellen Entsprechungen und verschiedene Arten von Hemmnissen der Monoamineoxydase (MAO) wurde nachgeforscht. Beides verweisen Sie Aufnahme des Dopamins (3H) in striatal Scheiben der Ratte und Schwergängigkeit eines spezifischen Dopaminaufnahmehemmnisses (3H) GBR-12935 wurden in der vorliegenden Untersuchung benutzt. L-Deprenyl weist einen hemmenden Effekt der verhältnismäßig schwachen Dopaminaufnahme in vitro auf, während D-deprenyl einen sehr starken hemmenden Effekt besitzt. Der starke Effekt von D-deprenyl auf Dopaminaufnahme ist möglicherweise, mindestens im Teil, für seine Verhaltenseffekte und Missbrauchshaftung verantwortlich. L-Methamphetamin, ein Stoffwechselprodukt von L-deprenyl, hemmt nicht (3H) bindenes GBR-12935, aber es verringert das Zurückhalten des Dopamins (3H) in den striatal Geweben und vorschlägt, dass es möglicherweise Dopaminfreigabe erhöht. Das MAO-A Hemmnisse clorgyline und das brofaromine weisen auch hemmende Effekte der Dopaminaufnahme auf. Irreversible und umschaltbare MAO-B Hemmnisse jedoch wie pargyline, aliphatisches Hemmnis N-methylpropargylamines, Ro 19-6327 und MDL-72974A und MAO-A moclobemide besitzen keine beträchtlichen hemmenden Effekte auf Dopaminaufnahme. Dopaminaufnahme ist vermutlich zu den pharmakologischen Aktionen von L-deprenyl ohne Bezug.



Neuropsychologische Korrelate von L-deprenyltherapie im idiopathic Parkinsonismus

PROG. NEURO-PSYCHOPHARMACOL. Biol. PSYCHIATRIE (Vereinigtes Königreich), 1994, 18/1 (115-128)

Monoaminergic-Neurotransmittersysteme bekannt, um eine wichtige Rolle in den neuropsychologischen Funktionen zu spielen und sie werden in der Demenz von DAT und von PD gehindert. L-deprenyl ist eine monoamine-Vergrößerungsdroge, die an den niedrigen Dosen selektiv MAO-B, ein Enzym hemmt, dessen Gehirntätigkeit Zunahme des normalen Alterns und der neurodegenerative dementing Störungen berichtet worden ist. Die Autoren studierten die Effekte von L-deprenyl, 10 mg/Tag, auf einige kognitive Gebiete in den idiopathic parkinsonians ohne Demenz. Zehn ambulante Patienten, behandelt mit levodopa plus DDI, wurden geprüft, bevor man L-deprenyl empfing und erneut getestet, sechs Monate nachdem sie mit der Droge behandelt worden waren. Eine Kontrollgruppe von zehn Parkinsonambulanten patienten behandelte mit nur levodopa plus DDI, zusammenpaßte für Alter, Bildungsniveau, Schwere und Dauer der extrapyramidal Krankheit, wurde durch die gleiche neuropsychologische Batterie geprüft und erneut getestet nach dem vergleichbaren Zeitabstand. Statistisch wurden signifikante Veränderungen in den mündlichen und visuospatial Lernenleistungen von PD-Patienten gemerkt, die mit der Kombination von L-deprenyl und von levodopa behandelt wurden.



Monoamineoxydasehemmung durch L-deprenyl hängt vom Sex und vom Verwaltungsweg in der Ratte ab

NEUROCHEM. Res. (USA), 1993, 18/12 (1299-1304)

Das Hemmnis L-deprenyl der Monoamineoxydase B (MAO-B), weit verbreitet, Parkinson-Krankheit zu behandeln, ist häufig in den Tiermodellen studiert worden. Wir haben die Effekte einiger Variablen auf Beschäftigungsgrade von MAO-A und von B im Rattengehirn und die Leber, die chronischer folgt (3 wks) Behandlung mit L-deprenyl überprüft. Erhebliche Auswirkungen wurden für Sex (Frauen zeigten niedrigere Gesamt-Tätigkeit MAO B in der Leber), Dosis (MAO-A und b-Hemmung erhöht mit Dosis, wenn die Frauen größere Empfindlichkeit aufweisen,), Verwaltungsweg (subkutane Injektion war leistungsfähiger als die Munddosierung) und die Dosierung des Abstands beobachtet (MAO-B wurde erheblich als, gehemmt Abstand dosierend, wurde erhöht auf solange 168 Stunden). Unsere Ergebnisse zeigen folglich an, dass die Wirksamkeit von L-deprenyl in vivo von einigen Faktoren abhängig ist und dass diese in den Studien berücksichtigt werden müssen, die den Nutzen oder die Risiken dieser Droge mit einbeziehen.



Monoamineoxydase (MAO): Verhältnisse zu den Nahrungsmitteln, zu den Giften und zur Medizin

BIOG. AMINE (die Niederlande), 1993, 9/5-6 (355-365)

Monoamineoxydase hat eine wichtige Rolle im Metabolismus von biogenischen Aminen und im Entledigen von exogenen Aminen. Während Informationen über MAO und seine Hemmnisse ausgebreitet haben, haben Effekte, die bei einigen Patienten schädlich sind, therapeutisch nützliches in anderen Bedingungen geprüft. Die Zentralnervensystemeffekte eines antituberculosis mischen, das iproniazid Drogen bei, geführt zu seinem Gebrauch als Antidepressivum und zu die Entdeckung von MAO-Hemmnissen. Verständnis die Rolle von MAO in den noradrenergic Neuronen erklärt, warum orthostatische Hypotonie bei einigen Patienten auftritt, die mit einem MAO-Hemmnis behandelt werden und warum gefundene MAO-Hemmnisse als antihypertensive Drogen verwenden. Umkehrung der beruhigenden Effekte durch MAO-Hemmnisse wurde auch erklärt. Unterschiede unter MAO-Hemmnissen in ihrer Kraft, wenn erhöhten Blutdruck habende Krisen herbeigeführt werden, nachdem Einnahme von Nahrungsmitteln mit hohem Tyramingehalt erklärt wurde, als Formationsglieder MAO-A und MAO-B definiert wurden. MAO-B Hemmnisse waren nicht mit diesen Reaktionen auf Tyramineinnahme verbunden und wurden „für Safe“ gehalten. MAO-B wurde gefunden, um für das bioactivation von MPTP zu MPP+ wichtig zu sein, das selektive Zerstörung von dopaminergischen nigrostriatal Neuronen verursacht. In den Menschen und in den nicht menschlichen Primas, ergibt dieses ein Bewegungsdefizit, das zur Parkinson-Krankheit fast identisch ist. Die hohen Stufen von MAO-B im Endothelium von GehirnBlutgefäßen scheinen, das Gehirn von Ratten vor MPTP-Giftigkeit zu schützen. Versuche eines „sicheren“ MAO-B Hemmnisses, deprenyl, für die Ermöglichung der Antiparkinsoneffekte des DOPAS, schlugen vor, dass diese Droge die Weiterentwicklung der Parkinson-Krankheit verlangsamte. Diese Beobachtung und die demonstrierte Rolle von MAO-B im bioactivation MPTP waren die Basis für eine Placebo-kontrollierte klinische Studie des großen Multicenter von deprenyl für Behandlung der frühen Parkinson-Krankheit. Der offensichtliche Erfolg dieses Versuches hat Suchen nach neueren effektiveren Mitteln, um MAO-B zu hemmen angeregt und die Weiterentwicklung von degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems zu verzögern.



Deprenyl erhöht Überleben von fötalen nigral Neuronen der Ratte in der Kultur

NEUROREPORT (Vereinigtes Königreich), 1993, 4/10 (1183-1186)

Um das Potenzial von L-deprenyl zu studieren dopaminergische Neuronen vom natürlichen Tod in den Primärkulturen zu retten, wurden fötale nigral Neuronen aus dem ventralen midbrain von 16 einen-Tag-alt Rattenembryos vorbereitet. L-deprenyl, bei abschließenden Konzentrationen von microM 0,1, 1 und 10 oder von Fahrzeuglösung wurde dem Kulturmedium hinzugefügt. Die Zellen wurden für 1, 5 und 10 Tage überleben lassen. Sie wurden dann für Tyrosinhydroxylase (TH) Immunohistochemistry, mit oder ohne das histologische Beflecken geregelt und befleckt. Nach 5 und 10 Tagen erhöht deprenyl bei 0,1 microM die Anzahl von Th-positiven Profilen in behandelten Kulturen im Vergleich zu Kontrollen, aber der Effekt war bei microM 1 und 10 offensichtlicher. Dieses kann als erhöhtes Überleben von catecholaminergic Neuronen interpretiert werden. Wir können die Möglichkeit nicht jedoch durchstreichen, dass deprenyl den Ausdruck von TH durch andere Neuronen anregt.



Chronische Behandlung von gealterten Mäusen mit L-deprenyl produziert markierte striatal MAO-B Hemmung aber keine nützlichen Effekte auf Überleben, Bewegungsleistung oder nigral lipofuscin Ansammlung

NEUROBIOL. ALTERN (USA), 1993, 14/5 (431-440)

Männliche C57BL-/6Jmäuse waren zur Verfügung gestelltes I-deprenyl (bei 0, 0,5 mg/kg oder 1,0 mg/kg pro Tag) an ihrem Trinkwasseranfang bei 18 Monaten des Alters. Reihe von Bewegungstests, einschließlich Gewann, Drahtseil, rotorod, geneigter Schirm, runwheel und rotodrum Tests, wurden vor Behandlung und dann 6 Monate später bei 24 Monaten des Alters durchgeführt. Eine Teilprobe von Mäusen wurde wieder bei 27 Monaten des Alters erneut getestet. Eine unbehandelte Gruppe von 9 Monat-alten Mäusen diente als junge Kontrollen. Deprenyl-Behandlung verringerte, striatal MAO-B Tätigkeit um bis 60% nach 6 Monaten in Behandlung aber hatte keine erheblichen Auswirkungen auf striatal Benzkatechinaminniveaus. Keine erheblichen Auswirkungen von deprenyl Behandlung wurden auf Körpergewicht, Flüssigkeitsaufnahme oder Überleben der Mäuse beobachtet. Chronische deprenyl Behandlung tat auch nicht afect Bewegungsleistung in irgendeinem Test, ausgenommen rotodrum Leistung bei 27 Monaten des Alters, das in der behandelten Gruppe mit 1,0 mg/kg Gruppe erheblich besser war, die mit Kontrollen verglichen wurde. Keine Alters- oder deprenyleffekte wurden in Bezug auf Zellzählungen im substantia Nigra beobachtet. Jedoch waren die nigral Zellen, die das lipofuscin erhöht wurde mit Alter, aber diesem neurohistochemical Parameter enthalten, auch durch deprenyl Behandlung unberührt.



Effekt von Selegilin (deprenyl) auf die Weiterentwicklung der Unfähigkeit in der frühen Parkinson-Krankheit

ACTA NEUROL. SCAND. Ergänzung. (Dänemark), 1993, 87/146 (36-42)

In den Patienten mit früh, andernfalls in unbehandelter Parkinson-Krankheit, in den Fähigkeiten von Selegilin (deprenyl) und im Tocopherol Antioxydationsvertreter, die durch ergänzende Mechanismen fungieren, das Auftauchen von mehr schwerer Behinderung zu verzögern, die Behandlung mit levodopa erfordert, wurden ausgewertet. Acht hundert Themen wurden nach dem Zufall in a zwei-durch-zwei faktorielles Design zugewiesen, um Selegilin (mg 10 zu empfangen pro Tag), Tocopherol (2000 IU pro Tag), Selegilin und Tocopherol, oder Placebo und wurden, um die Frequenz der Entwicklung der Unfähigkeit zu bestimmen Behandlung mit levodopa, der Primärendpunkt erfordernd verfolgt. Die Zwischenanalyse, die von einem unabhängigen Sicherheitsüberwachungsausschuss durchgeführt wurde, forderte einen einleitenden Vergleich der 401 Themen auf, die Tocopherol zugewiesen wurden, oder Placebo mit den 399 Themen wies Selegilin, allein oder mit Tocopherol zu. Während eines Durchschnittes von 12 Monaten weiterer Verfolgung, erreichten nur 97 Themen, die Selegilin empfingen, den Endpunkt. Demgegenüber erreichten 176 Themen, die nicht Selegilin empfingen, den Endpunkt während dieses Zeitraums (P < 10-8). Selegilin wurde auch, um gut verträglich zu sein gefunden und einen kleinen, aber statistisch bedeutenden symptomatischen Nutzen zu haben. Diese Ergebnisse zeigen dass Gebrauch Selegilin (mg 10 pro Tag) in den Patienten mit früh, andernfalls in unbehandelter Parkinson-Krankheit, Verzögerungen das Auftauchen von mehr schwerer Behinderung an.



Parkinson-Krankheit: Hinter, Geschenk und Zukunft

NEUROPSYCHOPHARMAKOLOGIE (USA), 1993, 9/1 (1-12)

Die Entwicklung des Verständnisses der Pathophysiologie und der Modi der Behandlung von Parkinson-Krankheit stellt einen der Triumphe der modernen Medizin, umgebende schlaue klinische Beobachtung, Nutzung von Grundlagenforschungsergebnissen betreffend Dopamin dar, um die erste rationale Behandlung einer degenerativen Störung des Zentralnervensystems zu entwickeln und bleibt an den Grenzen der neurologischen Wissenschaft. Nach Kennzeichnung der klinischen und pathologischen Eigenschaften der Parkinson-Krankheit, erwartete rationale Behandlung die Entdeckung des Defizits im Basalgangliendopamin. Auf der Grundlage von diese Beobachtung und die bekannten biosynthetischen Bahnen für Dopaminbildung, wurde levodopa eingeführt. Gebrauch der metabolischen Hemmnisse, die Effekte auszudehnen und zu ermöglichen und die schädlichen Nebenwirkungen von levodopa zu vermeiden erhöhte die Wirksamkeit dieser Neurotransmitterersatzstrategie. Die Entdeckung und die Kennzeichnung von Dopaminempfängerformationsgliedern und die Verfügbarkeit von selektiven Dopaminagonisten lieferten zusätzliche therapeutische Ansätze, aber konnten die Grund des degenerativen Prozesses adressieren nicht. Die Entdeckung und die Freigabe der Mechanismen von Giftigkeit des verhältnismäßig selektiven nigrostriatal Neurotoxins, 1 methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP), lösten ein Wiederaufleben des Interesses an den ätiologischen Faktoren aus, die beitrügen zur Entwicklung von Parkinsonismus und zusammen mit dem Bericht, dass Hemmung von Monoamineoxydase B mit deprenyl nicht nur die Effekte von levodopa ermöglichte, aber schienen, das Leben von Parkinsonpatienten auszudehnen, ergaben einen umfangreichen Versuch von Drogen, festnähmen die möglicherweise den degenerativen Prozess. Außerdem hat das MPTP-Primasmodell der Parkinson-Krankheit Entwicklung von fötalen mesencephalic und anderen Gewebeimplantatsansätze zur Umkehrung von Parkinsonismus angeregt. Obgleich viel von diesem noch in den experimentellen Stadien ist, sind Hoffnungen hoch, dass neue und effektivere Therapien werden entwickelt und dass ähnliche Techniken wären anwendbar auf eine große Vielfalt von neuropsychiatrischen Störungen möglicherweise.



Kurzfristiger nützlicher Effekt von deprenyl Monotherapie in der frühen Parkinson-Krankheit: Eine quantitative Einschätzung

CLIN. NEUROPHARMACOL. (USA), 1993, 16/1 (54-60)

Es wurde vor kurzem gezeigt, dass Frühbehandlung mit deprenyl bei Patienten mit Parkinson-Krankheit den Bedarf an der Einführung von levodopa Therapie verzögern kann. Es wurde deshalb vorgeschlagen, dass deprenyl möglicherweise Krankheitsweiterentwicklung verlangsamt. Wechselweise reflektiert die beobachtete Stabilisierung möglicherweise der klinischen Unfähigkeit bloß medikamentenbedingten symptomatischen Nutzen. Wir überprüften deshalb einen möglichen kurzfristigen nützlichen Effekt von deprenyl (10 mg/Tag) als der erste und von nur Droge bei 15 nachfolgenden Patienten de Novo. Bradykinesia wurde quantitativ durch computergesteuerte Analyse von isometrischen Kraft-/Zeitkurven von Bizepsen und von Trizeps bilateral und durch Berechnung der einfachen Reaktionszeit (Funktelegrafie) und der maximalen Muskelkontraktionsgeschwindigkeit (MMCR) festgesetzt. Wir maßen auch maximale Muskelkraft, auswerteten klinischen Status durch das vereinheitlichte Ergebnis der Parkinson-Krankheits-Schätzskala (UPDRS) Bewegungsund notierten die subjektiven Berichte der Patienten. Alle Tests wurden vor und bei 1 und 2 Monaten der Behandlung durchgeführt. Nur ein Patient berichtete über einen nützlichen Effekt. Keine signifikanten Veränderungen in der UPDRS- oder Ergebnis- oder Muskelkraft wurden beobachtet. Demgegenüber verbesserten MMCR und Funktelegrafie an 1-monatigem durch einen Durchschnitt 12,1 und 7,2%, beziehungsweise (p < 0,01, zusammengepaßter t-Test). Diese Verbesserung bestand nach 2 Monaten der Behandlung weiter. Studie zeigt, dass deprenyl Monotherapie einen kurzfristigen nützlichen Effekt bei Parkinsonpatienten de Novo ausübt. Dieser Effekt scheint jedoch, klein, subklinisch zu sein und kann die beobachtete Verzögerung im Bedarf vermutlich nicht erklären, levodopa Therapie zu beginnen.



Effekte des Tocopherols und des deprenyl auf die Weiterentwicklung der Unfähigkeit in der frühen Parkinson-Krankheit

NEUES ENGL. J. MED. (USA), 1993, 328/3 (176-183)

Hintergrund und Methoden. Im Jahre 1987 wir fingen eine Multicenter Kontrollklinische studie von deprenyl (ein Monoamineoxydasehemmnis) und von Tocopherol (eine Komponente von Vitamin E, das freie Radikale einschließt), in der Behandlung der frühen Parkinson-Krankheit an. Wir wiesen nach dem Zufall 800 Patienten bis eine von vier Behandlungen zu: Placebo, aktives Tocopherol- und deprenylplacebo, aktives deprenyl und Tocopherolplacebo oder beide aktiven Drogen. Der Primärendpunkt war der Anfang der Unfähigkeit die klinische Entscheidung auffordernd, um levodopa, zu verwalten anzufangen. Eine Zwischenanalyse zeigte, dass deprenyl nützlich war (MED 1989 n-Engl. J; 321:1364-71). Wir melden die Ergebnisse der Tocopherolbehandlung, nachdem eine Mittel (plus oder minusSD) weitere Verfolgung von Monaten 14plus oder minus6 sowie die weitere Verfolgung für deprenyl resultiert. Ergebnisse. Es gab keinen nützlichen Effekt des Tocopherols oder jeder möglicher Interaktion zwischen Tocopherol und deprenyl. Die nützlichen Effekte von deprenyl, die in großem Maße während der ersten 12 Monate der Behandlung auftraten, blieben stark und erheblich dem Anfang der Unfähigkeit levodopa Therapie (verzögert Gefahrenverhältnis, 0,50 erfordernd; 95-Prozent-Konfidenzintervall, 0,41 bis 0,62; P&lt0.001). Die Differenz bezüglich der geschätzten mittleren Zeit zum Endpunkt betrug ungefähr neun Monate. Die Bewertungen für Parkinson-Krankheit verbesserten während der ersten drei Monate von deprenyl Behandlung; die Bewegungsleistung von deprenyl-behandelten Patienten verschlechterte sich, nachdem die Behandlungen zurückgenommen wurden. Schlussfolgerungen. Deprenyl (mg 10 pro Tag) aber nicht Tocopherol (2000 IU pro Tag) verzögert den Anfang der Unfähigkeit verbunden mit früh, andernfalls der unbehandelten Parkinson-Krankheit. Die Aktion von deprenyl, das seine nützlichen Effekte erklärt, bleibt unklar.



Erhöhte Hydroxylradikalegeneration durch 2' - Methyl- Entsprechung von MPTP: Unterdrückung durch clorgyline und deprenyl

SYNAPSE (USA), 1992, 11/4 (346-348)

Natriumsalicylat wurde durch eine microdialysis Sonde hineingegossen, die in das striatum von betäubten Ratten gelegt wurde, um die Bildung von Hydroxylradikale (.OH) in der extrazellularen Flüssigkeit in vivo zu prüfen. Zusätzlich zum Verursachen der nachhaltigen Dopaminfreigabe, intrastriatal Infusion des 2' - Methyl- Entsprechung von 1 methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (2' CH3-MPTP) erhöhte die Bildung von dihydroxybenzoic Säure 2,3 (2,3-DHBA), das nichtenzymatische .OH-Addukt des Salizylats im Gehirndialysat. Hemmung der Monoamineoxydase (MAO) durch clorgyline und deprenyl blockierte vollständig die Bildung von 2,3-DHBA und den nachhaltigen Dopaminüberlauf, der durch 2' - CH3-MPTP verursacht wurde. Die Ergebnisse zeigen dass die erhöhte Bildung cytotoxischen .OH durch 2' an - CH3-MPTP wird durch MAO-Hemmnisse unterdrückt. Diese Daten stützen die Hypothese, die die Schutzwirkung von MAO-Hemmnissen auf der Neurotoxizität, die durch MPTP-Entsprechungen verursacht wird, möglicherweise nicht nur zur Hemmung von MPTP-Metabolismus durch MAO aber auch von Blockade der Bildung freier Radikale .OH passend ist. Eine erhöhte Generation von cytotoxischen freien Radikalen .OH im striatum, das der Reihe nach zu Oxydationsmittelschaden führt, ist möglicherweise zur Entwicklung von Parkinsonismus wie Änderungen in den Tieren relevant, die durch MPTP-Entsprechungen produziert werden.



Neurotoxizität von levodopa auf Benzkatechinamin-reichen Neuronen

BEWEGUNGEN. DISORD. (USA), 1992, 7/1 (23-31)

Die menschlichen neuroblastoma Zellen NB69 sind eine Benzkatechinamin-reiche Zellform mit den pharmakologischen Eigenschaften, die Dopaminneuronen ähnlich sind. Diese Zellform wurde verwendet, um die Neurotoxizität von levodopa auf Benzkatechinaminneuronen zu studieren. Levodopa, bei 50 x 10-6 M oder höhere Konzentrationen, produzierte eine Dosis- und zeitabhängige Reduzierung in der Anzahl von Livezellen, Thymidin(3H) Aufnahme, Niveaus des Proteins und der DNA und einer Verbesserung der Quinonbildung. Dieses ist ein spezifischer Effekt von levodopa, da es nicht in den Zellen NB69 geschah, die mit Equimolar- Konzentrationen des Leucins und des Tryptophans ausgebrütet wurden. Behandlung mit deprenyl, ein Hemmnis von Monoamineoxydaseart B, teilweise verhinderte levodopa Neurotoxizität, vorschlagend, dass der Mechanismus von Giftigkeit, mindestens im Teil war, bezogen auf einer Zunahme des Metabolismus des Dopamins, katalysierte durch Monoamineoxydase.



Ein Bericht der Pharmakologie von Selegilin

ACTA NEUROL. SCAND. Ergänzung. (Dänemark), 1991, 84/136 (44-59)

Selegilin (1-deprenyl) ist ein irreversibles Hemmnis der Art B. der Monoamineoxydase (MAO). Weil im menschlichen Gehirn, Dopamin hauptsächlich durch MAO-B umgewandelt wird, erhöht Selegilin Dopamingehalt im Zentralnervensystem. Außer der Hemmung von MAO-B, hemmt Selegilin auch die Aufnahme des Dopamins und des Noradrenalins in praesynaptischen Nerv und erhöht den Umsatz des Dopamins. Dank diese Eigenschaften, Selegilin ermöglicht erheblich die pharmakologischen Wirkungen von levodopa. Diese vorteilhaften Eigenschaften sind in der Behandlung der Parkinson-Krankheit unter Verwendung Selegilin mit levodopa und allein angewendet worden. Anders als frühere MAO-Hemmnisse ermöglicht Selegilin nicht die erhöhten Blutdruck habenden Effekte des Tyramins. Dieses liegt an der Selektivität von MAO-B und lässt intestinales MAO-A intakt, und auch wegen der Tatsache, dass Selegilin die Aufnahme des Tyramins in Neuronen hemmt. Selegilin kann den Parkinsonismus verhindern, der durch MPTP in den Tieren verursacht wird; ähnliche Ergebnisse sind mit anderen Giftstoffen wie 6-OHDA berichtet worden und DSP-4, das zerstört noradrenergic Kerne. Außerdem verringert Selegilin den oxidativen Stress, der durch Verminderung des Dopamins verursacht wird und erhöht Beseitigung des freien Radikals durch Vergrößerungssuperoxidedismutase- und -katalasentätigkeit. Diese Ergebnisse sind möglicherweise wichtig, wenn man die möglichen neuroprotective Effekte von Selegilin betrachtet. Außer der grundlegenden Pharmakologie auch die Interaktionen und die Pharmakokinetik von Selegilin werden in diesem Artikel wiederholt



Parkinson-Krankheit: Eine epidemiologische Methode für das Unterscheiden zwischen den symptomatischen und neuroprotective Behandlungen

CLIN. NEUROPHARMACOL. (USA), 1991, 14/6 (489-497)

Neue Studien haben vorgeschlagen, dass deprenyl möglicherweise einen neuroprotective Einfluss ausüben und folglich Weiterentwicklung der Parkinson-Krankheit (PD) verzögert. Andererseits widerlegen die Daten nicht, dass deprenyl hauptsächlich eine andere Form der symptomatischen Therapie wie levodopa ist. Längs-Gompertzian-Analyse zeigt das Fehlen der nützlichen Änderung der tatsächlichen oder Klimaeinflüsse auf die Epidemiologie von PD-Sterblichkeit nach der Einleitung von levodopa. Außerdem zeigt diese Methode die Basis für das erhöhte Überleben in PD, das aus der Wirksamkeit von levodopa als symptomatische Therapie resultierte. Wenn deprenyl Standardtherapie in PD wird und einen nützlichen (neuroprotective) Einfluss auf die tatsächlichen und pathogenen umweltsmäßigmechanismen ausübt, wird dieses durch eine Abnahme an der PD-Mortalitätsrate in den Vereinigten Staaten in Jahre der Männer im Alter von 73.4 und in Jahre der Frauen im Alter von 79.1 offensichtlich. Die Fähigkeit, die Gesamtauswirkung von neuen Therapien auf die breite Bevölkerung genau festzusetzen ist in einer Ära von aufwärts windenden Gesundheitswesenkosten in zunehmendem Maße wichtig. Längs-Gompertzian-Analyse ist eine einfache Methode der Entdeckung und des Unterscheidens zwischen den symptomatischen (wettbewerbsfähig) und schützenden (tatsächlichen und Klima) Einflüssen auf Krankheitssterblichkeit auf dem Bevölkerungsniveau nach der Einleitung von neuen Therapien.



L-Deprenyl, levodopa Pharmakokinetik und Warteschwankungen in der Parkinson-Krankheit

CLIN. NEUROPHARMACOL. (USA), 1990, 13/1 (29-35)

Sechs Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) und therapeutischen Warteschwankungen (Rf) in levodopa Behandlung nahmen an einem Open-Label-Versuch von L-deprenyl (Eldepryl) in Verbindung mit Sinemet teil. Deprenyl (10 mg/Tag) erlaubte eine geringfügige aber nicht statistisch bedeutende 22% Reduzierung Gesamttäglicher levodopa Aufnahme nach 4 Wochen der Behandlung, mit einer bedeutenden aber unsustained Reduzierung in der Anzahl von täglichen "OFF"-Zeiträumen und einer Zunahme des Teils des Aufweckens des Tages aufwendete "ON". Pharmakokinetische Studien deckten keinen Effekt von deprenyl auf die Plasma levodopa Konzentration gegen Zeitkurve auf, oder der Variationskoeffizient (C.V.) von Plasma levodopa Niveaus maß über einen 8 h-Zeitraum. Niveaus des Plasmas DOPAC waren unberührt und vorschlugen, dass die Mehrheit von Zusatz-DOPAC durch Aktion von MAO-A erzeugt wird. Für die meisten Patienten wurde Nutzen nicht aufrechterhalten. Zwei Patienten sind fortgefahren, die Droge zu nehmen, und beide haben bedeutende Reduzierungen in Gesamt-levodopa Dosis genossen. Beide haben milden Ende-vondosisausfall und wenig Dyskinesia. Da keine Änderungen in der Zusatzpharmakokinetik von levodopa demonstriert werden konnten, würde jede therapeutische Aktion von deprenyl in PD scheinen, an der Verlängerung der dopaminergischen Tätigkeit innerhalb des CNS zu liegen.



Neue Konzepte im Gebrauch Selegilin für die Behandlung der Parkinson-Krankheit

ACTA NEUROL. SCAND. Ergänzung. (Dänemark), 1989, 80/126 (139-145)

Selegilin-Hydrochlorid (deprenyl) ist eine sichere, nützliche ergänzende Therapie bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit, die mit L-Dopa behandelt wird. Die optimale Zeit für seine Einleitung in das Behandlungsschema eines Patienten bleibt umstritten. Eine Multi-Center-Langzeituntersuchung, die von der Parkinson-Krankheits-Forschungsgruppe des Vereinigten Königreichs geleitet wird, um zu versuchen, zu beantworten, ob Selegilin die Naturgeschichte der Parkinson-Krankheit verbessert, wird besprochen. In einer unterschiedlichen Studie sind wir nicht imstande gewesen, zu zeigen, dass höhere Dosen von Selegilin (mg bis 40 ein Tag) zusätzlichen therapeutischen Nutzen über der herkömmlichen Dosis von mg 10 ein Tag bei levodopa-behandelten Patienten mit Bewegungsschwankungen produzieren. Vorläufige Daten von einer neuropsychologischen Studie werden auch vorgelegt, die vorschlägt, dass Selegilin möglicherweise nützliche Effekte auf die Geschwindigkeit von den psychomotorischen Antworten hat, welche die anekdotischen klinischen Beobachtungen der erhöhten Geistesenergie und der Bereitwilligkeit stützen.



Zwei Wochen der Behandlung mit deprenyl (Selegilin) dehnt nicht L-Dopaeffekt bei Parkinsonpatienten aus: Ein doppelblinder Kreuzplacebo-kontrollierter Versuch

NEUROLOGIE (USA), 1988, 38/9 (1387-1391)

Wir forschten den Einfluss von 2 Wochen der Behandlung mit deprenyl auf den akuten Effekt einer Einzeldosis von mg 200 des L-Dopas in einem doppelblinder Kreuzplacebo-kontrollierten Versuch bei 16 Parkinsonpatienten mit tragenden-weg Phänomenen nach. Deprenyl verursachte kein bedeutendes benefite in der Dauer oder die maximale Verbesserung des Effektes der L-Dopa. Außerdem verbesserte deprenyl Behandlung nicht den Status des Patienten Bewegungs.



Deprenyl in der Behandlung von Symptomschwankungen in der fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit

CLIN. NEUROPHARMACOL. (USA), 1988, 11/1 (45-55)

Deprenyl, ein selektives Hemmnis der Monoamineoxydase, Art B, die vom „Tyramineffekt“ frei ist, verbessert möglicherweise Symptomschwankungen in der fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit (PD). Wir randomisierten 96 Patienten mit markierten Symptomschwankungen in drei Mitte, um jedes deprenyl 5 mg b.i.d zu empfangen. oder Placebo arbeiten parallel zusätzlich zu einer vorher optimierten Regierung levodopa/carbidopa (Sinemet) um. Unfähigkeit wurde stündlich zu Hause von den Patienten 3 Tage wöchentlich während der 2-wöchigen Grundlinie und des 6-wöchigen Behandlungszeitraums notiert. Unfähigkeit während des "ON"-Zustandes wurde jede Woche durch Prüfung festgesetzt. Stündliche Mittelselbsteinschätzung der Gangart verbesserte in 28 von 50 Patienten (56%) deprenyl (Mittelgrad an Verbesserung 0,25 Punkte auf einer Skala 0-2) empfangend und in 14 von 46 (30,4%) Placebo (Durchschnitt 0,15) nehmend. Stündliche Gesamtsymptommittelsteuerung verbesserte in 29 (58%) deprenyl (Durchschnitt 0,34) nehmend und in 12 (26,1%) Placebo (Durchschnitt 0,15) nehmend (p < 0,01 für jeden Parameter). Keine bedeutende Verbesserung trat in der objektiven Qualität des "ON"-Zustandes mit deprenyl auf. Durchschnitt waren tägliche Sinemet-Dosierungsabnahmen 17% in der deprenyl Gruppe und 7% in der Placebogruppe. Nachteilige Wirkungen umfassten Übelkeit, Leichtfertigkeit, Dyskinesias und Halluzinationen, die herabsetzten, nachdem die Sinemet-Dosis verringert wurde. Wir stellen fest, dass deprenyl vom mäßigen Nutzen in einer Mehrheit Patienten mit den Symptomschwankungen ist, die PD erschweren und im Allgemeinen gut verträglich ist.



Selegilin (1-deprenyl) und Niedrigdosis levodopa Behandlung der Parkinson-Krankheit. Ein doppelblinder Kreuzversuch

ACTA NEUROL. SCAND. (DÄNEMARK), 1987, 76/3 (200-203)

Fünfzehn Parkinsonpatienten, die mit levodopa vorher unbehandelt sind, wurden mit täglichen Dosen von 200 mg Madopar behandelt und randomisiert zum Zusatz von 10 mg Selegilin (1-deprenyl) in einem doppelblinden, placebocontrolled, Kreuzversuch. Nach Ansicht der Patienten besitzen Sie die Bewertungen 6, die zusätzlichem therapeutischem Effekt von Selegilin Madopar berichtet werden; 2 berichteten über möglichen zusätzlichen Effekt, während weiteren 6 über keine Verbesserung berichteten; 1 schloss nicht den Versuch ab. Statistisch konnte bedeutender positiver therapeutischer Effekt von Selegilin nicht gefunden werden auf Websters Bewertung sclare oder auf einen sensimotoric Test, der für Parkinsonunfähigkeit bestimmt war. Nebenwirkungen von Selegilin waren minimal. Es wird geschlossen, dass Selegilin etwas zusätzlich zum levodopa in der Frühbehandlung von Parkinsonpatienten von Wert ist, aber positiver therapeutischer Effekt muss einzeln geprüft werden. Sogar bei diesen Patienten scheint der zusätzliche therapeutische Effekt von Selegilin zum levodopa, quantitativ klein zu sein.



Neurochemische Einblicke in Monoamineoxydasehemmnisse, besonders bezugnehmend auf deprenyl (Selegilin)

ACTA NEUROL. SCAND. (DÄNEMARK), 1983, 68/SUPPL. 95 (43-55)

Monoamineoxydase (MAO) wird in Neuronen und in nonneuronal Gewebe im menschlichen Zentralnervensystem verteilt. Es tritt dort als MAO-Art A und MAO-Art B. auf. Es wird nicht jedoch hergestellt, wo beide Arten lokalisiertes Intra- und/oder Extra-neuronally sind. Vor kurzem hat der Gebrauch selektiver MAO-B Blockers nützliche Effekte in der Behandlung der Parkinson-Krankheit (PD) gezeigt. Wissen über den Ort der Aktion von MAO-Hemmnissen ist deshalb von hoher Wichtigkeit. Unsere Ergebnisse zeigen an, dass MAO-B Hemmnisse wie deprenyl nach dem Blockieren neuronalen und Extra-neuronalen MAO-B verfahren. Dieses zeigt, dass in den Anfangsstadien von PD die Aktion von deprenyl Dopaminneurotransmission und hormonale Aktion verbessert, während in den fortgeschrittenen Stadien der Krankheit, wenn es progressiven Verlust von den dopaminergischen Neuronen gibt, die vom gliosis begleitet werden, die Droge scheint, nützliche Effekte über den hormonalen Weg auszuüben.



Probleme verbanden mit langfristiger levodopa Behandlung der Parkinson-Krankheit

ACTA NEUROL. SCAND. (DÄNEMARK), 1983, 68/SUPPL. 95 (19-26)

Levodopa-Behandlung verbessert erheblich nicht nur die Parkinsonunfähigkeit aber auch die meiste Sittlichkeitsgefühlrate. Jedoch während langfristiger levodopa Behandlung sinkt der therapeutische Nutzen allmählich. Außerdem verbessern die meisten kognitiven Fähigkeiten zuerst, aber langfristige levodopa Behandlung ist mit abfallendem Denkvermögen und Demenz verbunden. Bei Patienten in langfristiger levodopa Behandlung scheint es, eine niedrige Schwelle für bestimmte klinische Nebenwirkungen, besonders orthostatische Hypotonie, psychiatrische Störungen und verschiedene Arten geben von den fluctations in der Unfähigkeit. Niedriges Alter am Anfang der Parkinson-Krankheit und am Anfang von levodopa Therapie, die Dauer von levodopa Behandlung und eine hohe Dosis von levodopa scheint, bedeutende Risikofaktoren für die Entwicklung von Warteschwankungen, aber nicht die Vorbehandlungsdauer der Parkinson-Krankheit noch Unfähigkeit der Patienten zu sein. Eine Nachjustierung der levodopa Dosierung und als ergänzendes deprenyl der medizinischen Behandlung, ein spezifisches Hemmnis von MAO-Art B oder ein unmittelbarer Dopaminagonist prüft möglicherweise hilfreiches im Management der Schwankung in der Unfähigkeit. Es ist außerdem wichtig zu versuchen, diese Phänomene zu verhindern, indem man die vorbestimmten Risikofaktoren von Warteschwankungen in der Behandlungsstrategie der Parkinson-Krankheit berücksichtigt.



Überblick über anwesende Tagespflege der Parkinson-Krankheit

J. NEURALER ÜBERMITTLER (ÖSTERREICH), 1978, 43/3-4 (227-238)

Angesichts des anwesenden Tageswissens striatal dopaminergische Tätigkeit ist zu vergrößern die effektivsten Durchschnitte für die Kontrolle der Symptome von Parkinsonismus. Dieses wird gut durch die Verwaltung von levodopa mit einem Zusatzdecarboxylasehemmnis vollendet. Jedoch entwickeln sich Beschränkungen in seinem Nutzen nach langfristiger Verwaltung bei vielen Patienten. Um zu überwinden haben diese einige pharmakologischen Mittel, die nach striatal dopaminergischen Mechanismen handeln klinische Studie durchgemacht. Von denen versuchte Deprenyl, ein MAO-B Hemmnis, gegeben mit levodopa und carbidopa hat das meiste Versprechen gezeigt. Einleitende Ergebnisse bei 35 Patienten zeigen an, dass es nützlich ist, wenn man das Vorkommen von „Ein-Aus“ Phänomenen vermindert - eins der Begrenzung von Reaktionen auf levodopa - sowie einigen Patienten ermöglicht, ihren Verlust des therapeutischen Nutzens wieder einzubringen. Zwar weit von das Lösen aller therapeutischen Schwierigkeiten, die mit verlängertem Gebrauch des levodopa angetroffen werden, scheint es, wertvolles adjunctive den langfristigen Problempatienten zu vertreten.



Die möglichen Mechanismen der Aktion von (-) deprenyl in der Parkinson-Krankheit

J. NEURALER ÜBERMITTLER (ÖSTERREICH), 1978, 43/3-4 (177-198)

Deprenyl, ein selektives Hemmnis von MAO-B, wurde gefunden, um 60mal weniger stark zu sein, wenn man intestinalen MAO in der Ratte als clorgyline, das selektive Hemmnis von MAO-A hemmte. Dieses ist einer der Gründe, warum (-) deprenyl in Bezug auf die Gefahren sicher ist, die im Verbindung mit einer Vielzahl von Nahrungsmitteln mit einbezogen werden und Drogen und seine Verwaltung nicht bei Parkinsonpatienten kontraindiziert wird. (-) ist Deprenyl ein starkes Hemmnis der Aufnahme der Amine in die Nervenenden von catecholaminergic Neuronen. Mit der Hilfe von N-methyl-N-propargyl-/1-indenyl/-ammonium. HC1 (J-508), ein neuentwickeltes in hohem Grade starkes MAO-Hemmnis, ein leeres von Aufnahme-hemmenden und freigebenden Effekten, ein Tyraminaufnahmemodell für die Prüfung der Effekte von MAO-Hemmnissen auf Aufnahme, unter Verwendung der verschiedenen lokalisierten noradrenergic Organe (nictitating Membran der Katze, gedurchströmte Ohrarterie und Streifen der pulmonalen Arterie des Kaninchens, Ratte Vas deferens), wurden eingeführt. Im Gegensatz zu den nicht selectiven und Ein-selektiven MAO-Hemmnissen sowie zu den neuentwickelten selektiven MAO-B Hemmnissen (J-508, U-1424), (-) war deprenyl in inhibierender Tyraminaufnahme in allen Tests einzigartig. (-) wurde Deprenyl gefunden, um die Freisetzung von Azetylcholin in lokalisierten striatal Scheiben der Ratte, wegen seines blockierenden Effektes auf die Aufnahme des Dopamins zu hemmen. N-methyl-N-propargyl-/2-furyl-1-methyl/-ethylammonium (U-1424), ein neues selektives Hemmnis von MAO-B, das vom Aufnahme-hemmenden Effekt leer ist, nicht erheblich beeinflußte die Ouabain verursachte striatal Azetylcholinfreigabe. Die Freisetzung von Dopamin von den synaptosomes des Ratte striatum wurde gefunden, durch clorgyline und Tyramin erhöht zu werden und nur leicht durch (-) deprenyl beeinflußt zu werden. Der Vorteil der Kombination von levodopa und (-) des deprenyl in der Behandlung der Parkinson-Krankheit wurde wie folgt zusammengefasst. Levodopa übt seinen therapeutischen Effekt, indem er die postsynaptic dopaminergischen Empfänger der caudate interneurons anregt, dadurch es unterdrückt aus, indem er auch die praesynaptischen „autoreceptors“, die Tätigkeit von nigrostriatal dopaminergischen Neuronen anregt. (-) tritt Deprenyl als ein Aktivator der nigrostriatal dopaminergischen Neuronen auf. Wie diese Neuronen MAO-B im Mann enthalten, (-) erhöht deprenyl den Dopamingehalt der Nervenanschlüsse und als starkes Hemmnis der Wiederaufnahme des Dopamins verstärkt es die physiologische Steuerung auf den cholinergischen caudate Neuronen.