VITAMIN D3



Inhaltsverzeichnis
Bild Effekte von starken Entsprechungen des Vitamins D3 auf klonische starke Verbreitung von menschlichen Prostatakrebszelllinien
Bild 1,25-Dihydroxyvitamin diesseits-retinoic saure Tat D3 und 9 synergistisch, zum der growthcause Ansammlung der Zellen in G1 zu hemmen
Bild Effekte von dihydroxyvitamin 1,25 D3 und von seinen Entsprechungen auf Induktion von Apoptosis in den Brustkrebszellen
Bild Empfängerausdruck des Vitamins D wird für Wachstumsmodulation durch 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in der menschlichen Prostatakrebsgeschwürzellform ALVA-31 angefordert
Bild Induktion Umwandlungswachstum Faktor-Beta-autocrine Tätigkeit durch gesamt-Transport-retinoic Säure und des 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in den Prostataepithelzellen der Ratte NRP-152
Bild Die 16 ene Entsprechungen des Vitamins D
Bild Steuerung von starker Verbreitung und von Unterscheidung LNCaP: Aktionen und Interaktionen von Androgenen, von retinoid Säure 1alpha, 25-dihydroxycholecalciferol, Gesamttransport, von diesseits retinoic Säure 9 und von phenylacetate
Bild 1,25-Dihydroxy-16-ene-23-yne-vitamin D3 und Prostatakrebszellproliferation in vivo
Bild Aktionen von Entsprechungen des Vitamins D3 auf menschlichen Prostatakrebszelllinien: Vergleich mit dihydroxyvitamin 1,25 D3
Bild Menschliche Prostatakrebszellen: Hemmung der starker Verbreitung durch Entsprechungen des Vitamins D
Bild Vitamin D und Prostatakrebs: Empfänger 1,25 und Aktionen Dihydroxyvitamin D3 in den menschlichen Prostatakrebszelllinien
Bild Kombinationstherapie mit Lachscalcitonin und hohen Dosen von aktiven Stoffwechselprodukten des Vitamins D3 im urämischen Hyperparathyreoidismus
Bild 24,25 dihydroxyvitamin D Ergänzung korrigiert Hyperparathyreoidismus und verbessert skelettartige Abweichungen in X-verbundener hypophosphatemic Rachitis - eine klinische Forschungszentrumstudie
Bild 1-alpha-hydroxyvitamin D3 Behandlung verringert Knochenumsatz und moduliert Kalzium-stabilisierte Hormone in den frühen postmenopausalen Frauen
Bild Mundvitamin D oder Calciumcarbonat in der Verhinderung der Nierenknochenkrankheit?
Bild 24,25 dihydroxyvitamin D Ergänzung korrigiert Intradialytic-Kalziumbalancen mit verschiedenen Kalziumdialysatniveaus. Effekte auf kardiovaskuläre Stabilitäts- und Paraschilddrüsenfunktion
Bild Biochemische Effekte der Kalzium- und des Vitaminsd Ergänzung in älterem, institutionalisiert, D-unzulängliche Patienten des Vitamins
Bild Kalzium, Phosphat, Vitamin D und die Paraschilddrüse
Bild Bestimmende Faktoren für Serum dihydroxycholecalciferol 1,25 im Primärhyperparathyreoidismus
Bild Behandlung mit aktivem Vitamin D (alphacalcidol) bei Patienten mit mildem Primärhyperparathyreoidismus
Bild Der Effekt von 1,25 (OH-) 2 Vitamin D3 auf CD4+-/CD8+teilmengen t-Lymphozyten in den postmenopausalen Frauen
Bild 1-alpha-hydroxyvitamin D3 Behandlung verringert Knochenumsatz und moduliert Kalzium-stabilisierte Hormone in den frühen postmenopausalen Frauen
Bild Verbesserung des hemiplegia-verbundenen osteopenia mehr als 4 Jahre nach Anschlag durch 1alpha-hydroxyvitamin D3 und Kalziumergänzung
Bild Effekt von 1,25 (OH-) 2 Vitamin D3 auf verteilenden Insulin ähnlichen Wachstumsfaktor-cc$ich und microglobulin beta2 bei Patienten mit Osteoporose
Bild Erhöhter Katabolismus von 25 hydroxyvitamin D bei Patienten mit teilweiser Gastrektomie und erhöhten dihydroxyvitamin D Niveaus 1,25. Auswirkungen für metabolische Knochenkrankheit
Bild Der Effekt der Jahreszeit und der Breite auf in-vitrobildung des vitamins D durch Sonnenlicht in Südafrika
Bild Effekte der Behandlung 2 Jahre der Osteoporose mit 1alpha-hydroxy Vitamin D3 auf Knochenmineraldichte und des Vorkommens des Bruchs: Eine Placebo-kontrollierte, doppelblinde zukünftige Studie
Bild 1,25-Dihydroxyvitamin D3 erhöht die enzymatische Tätigkeit und den Ausdruck der Ribonuclein- Säure des Boten für aromatase Zellfarbstoff P450 synergistisch mit Dexamethason abhängig von dem Empfängerniveau des Vitamins D in kultivierten menschlichen osteoblasts
Bild 1,25-dihydroxyvitamin D3 blockiert umkehrbar die Weiterentwicklung der zurückfallenden Enzephalomyelitis, ein Modell der multipler Sklerose
Bild Gesamt-Transport und diesseits retinoic Säure 9 erhöhen dihydroxyvitamin D3-induced monocytic Unterscheidung 1,25 von Zellen U937.
Bild Ausdruck des Retinoid x-Empfängeralphas wird nach monocytic Zelldifferenzierung erhöht.
Bild Kombination einer starken 20 Entsprechung des Epivitamins D3 (KH 1060) mit 9 - diesseits-retinoic Säure irreversibel hemmt klonisches Wachstum, verringert Ausdruck bcl-2 und verursacht Apoptosis in den leukämischen Zellen HL-60
Bild Monocytic-Unterscheidung moduliert apoptotic Antwort zum cytotoxischen anti--Fas Antikörper- und Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha in menschlichen monoblast U937 Zellen
Bild Myelomazellwachstumsfestnahme, Apoptosis und Modulation des Empfängers interleukin-6 verursacht durch EB1089, eine Ableitung des Vitamins D3, allein oder in Verbindung mit Dexamethason
Bild Veränderung im ligand-bindenen Gebiet des retinoic sauren Empfängeralphas in den leukämischen Zellen HL-60 beständig gegen retinoic Säure und mit erhöhter Empfindlichkeit gegen Entsprechungen des Vitamins D3
Bild 1,25-dihydroxyvitamin D3 bereitet akute promyelocytic Zellen für TPA-bedingte monocytic Unterscheidung durch PKC und Tyrosinphosphorylierungskaskaden vor.
Bild [Synthese von retinoids mit einer geänderten polaren Gruppe und ihrer Antitumortätigkeit. Berichten Sie über I]
Bild Induktion der Unterscheidung in Mause-erythroleukemia Zellen durch 1 Alpha, 25-dihydroxy Vitamin D3.
Bild Synergistische Unterscheidung von Zellen U937 durch retinoic Säure Gesamttransport und 1 Alpha, 25 dihydroxyvitamin D3 ist mit dem Ausdruck des retinoid x-Empfängeralphas verbunden.
Bild 1,25 (OH-) 2-16ene-vitamin D3 ist ein starkes antileukemic Mittel mit niedrigem Potenzial, hypercalcemia zu verursachen.
Bild Hemmung des Brustkrebs-Zellwachstums durch kombinierte Behandlung mit Vitamin D3 Entsprechungen und Tamoxifen.
Bild Der anti-wuchernde Effekt von Entsprechungen des Vitamins D3 wird vermittelt nicht durch Hemmung der Bahn AP-1, aber hängt möglicherweise mit Fördererselektivität zusammen.
Bild 1,25 (OH-) 2 Vitamin D3 und retinoic Säure bekämpfen endothelin-angeregte Hypertrophie von Herzmuskelzellen der neugeborenen Ratte.
Bild Hemmender Effekt von 220 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 auf die starke Verbreitung von Bauchspeicheldrüsenkrebszellformen.
Bild Antiproliferative Antworten zu zwei menschlichen Doppelpunktkrebszelllinien zum Vitamin D3 werden anders als durch diesseits-retinoic Säure 9 geändert.
Bild Vitamin D: ein Modulator der Zellproliferation und der Unterscheidung
Bild Entsprechungen des Vitamins D3 hemmen Wachstum und verursachen Unterscheidung in menschlichen neuroblastoma LA-N-5 Zellen

Stange



Erhöhter Katabolismus von 25 hydroxyvitamin D bei Patienten mit teilweiser Gastrektomie und erhöhten dihydroxyvitamin D Niveaus 1,25. Auswirkungen für metabolische Knochenkrankheit

Zeitschrift der klinischen Endokrinologie und des Metabolismus (USA), 1997, 82/1 (209-212)

Stoffwechselprodukte des Serumvitamins D und PTH wurden in sieben Themen mit einer Geschichte der vorhergehenden teilweisen Gastrektomie (PGX) und der metabolischen Knochenkrankheit gemessen. Das Beseitigungstonviertel von (3H) 25-hydroxyvitamin D3 ((3H) 25OHD3) im Serum wurde nach einer iv-Impulsdosis von microCi 5 (26,27-3H) 25OHD3 festgesetzt. Mittleres Serum 25OHD3 war 37,5 (27.5-101.3) nmol/L, (Normbereich (NR) 10.8-58.5 nmol/L), Mittelserum dihydroxyvitamin 1,25 D (1,25- (OH-) 2D3) wurde angehoben bei 175 + oder - 72 pmol/L, (NR 48-120 pmol/L) und Mittel-PTH waren auch, 67 + oder hoch - 27 ng/L, (NR 10 - 60 ng/L). Serumtonviertel (3H) 25OHD3 reichte von 10.9-21.2 Tagen. Eine starke negative Wechselbeziehung existierte zwischen Tonviertel (3H) 25OHD3 und Serum 1,25 - (OH-) 2D3 (Rang-Korrelations-Koeffizient des Spearmans (r = -0,82, P = 0,002)) und PTH) Rang-Korrelations-Koeffizient des Spearmans (r = -0,81, P = 0,001)). Vier Themen, die hohe Konzentrationen der Initiale PTH hatten (60-115 ng/L) und erhöht 1,25- (OH-) 2D Niveaus (162300 pmol/L), wurden nach Kalziumergänzung neu abgeschätzt, um Sekundärhyperparathyreoidismus (2degreeHPT) zu unterdrücken. In dieser Untergruppe fiel Nachbehandlung PTH von 82 + oder - 24 bis 52 + oder B 24 ng/L (Durchschnitt plus oder minus Sd), nicht bedeutend; 1,25- (OH-) 2D fiel von 210 plus oder minus 61 bis 116 plus oder minus 28 pmol/L, P = 0,015; und Tonviertel (3H) 25OHD3 erhöhte sich von 13,2 + oder - 1,9 bis 18,9 plus oder minus 3,1 Tage, P = 0,012. Patienten mit PGX und Beweis von 2degreeHPT mit erhöhtem 1,25 (OH-) 2D haben ein verringertes Tonviertel (3H) 25OHD3, und dieses erklärt möglicherweise die erhöhte Anfälligkeit der Themen Osteomalazie. Kalziumergänzung unterdrückt 2degreeHPT, erhöht Tonviertel (3H) 25OHD3 und sich schützt möglicherweise gegen PGX-Osteoporose und -osteomalazie.



Der Effekt der Jahreszeit und der Breite auf in-vitrobildung des vitamins D durch Sonnenlicht in Südafrika

Südafrikanische medizinische Zeitschrift (Südafrika), 1996, 86/10 (1270-1272)

Ziele. Zu den Effekt der Jahreszeit und der Breite auf die in-vitrobildung von previtamin D3 und von Vitamin D3 von dehydrochloresterol 7 (7-DHC) durch Sonnenlicht in zwei Städten in Südafrika, in Cape Town und in Johannesburg festsetzen. Methoden. Eine in-vitrostudie, welche die Phiolen enthalten 7-DHC verwendet, die Sonnenlicht während eines Zeitraums von 1 Stunde zwischen 8:00 und 17:00 an 1 Tag ein Monat für ein Jahr ausgesetzt wurden. Previtamin D3 und Vitamin D3 wurden von 7-DHC durch leistungsstarke Flüssigchromatographie getrennt, und die gebildeten Mengen wurden mit dem Gebrauch von externen Standards berechnet. Results.A signifikante Saisonschwankung in der Produktion des Vitamins D3 wurde in Cape Town gemerkt, wenn sehr kleines während der Wintermonate gebildet ist, von April bis September. In Johannesburg änderte in-vitrobildung wenig während des ganzen Jahres, und war der ähnlich, die in Cape Town während des Sommers gefunden wurde. Während der sonnenbeschienen Stunden war Produktion des Vitamins D3 am Mittag maximal und kleine Mengen wurden noch zwischen 8:00 und 9:00 und zwischen 16:00 und 17:00 während des Sommers gebildet. Während des Winters in Cape Town, war Höchstbildung am Mittag weniger als Drittel von dem in Johannesburg, und geringfügige Mengen wurden vor 10:00 und nach 15:00 gebildet. Schlussfolgerungen. Die vorher dokumentierte Saisonschwankung in Serum 25 hydroxyvitamin D, das bei Patienten in Johannesburg notiert wird, ist vermutlich eine Konsequenz der erhöhten Kleidungs, die getragen werden und der verringerten Zeit, die aus Türen heraus während des Winters, eher als die verringerte ultraviolette Strahlung verbracht wird, welche die Erde erreicht. Die begrenzte in-vitrobildung des Vitamins D3, während des Winters in Cape Town hat möglicherweise klinische Auswirkungen, insofern als das Management von metabolischen Knochenkrankheiten wie Rachitis und Osteoporose betroffen ist. Die mit Muttermilch genährten Kinder, die im Bereich Resident sind, sind wahrscheinlich, unter Mangelrachitis des Vitamins D zu leiden, es sei denn, dass Ergänzungen des Vitamins D zur Verfügung gestellt werden, oder die Mütter werden angeregt, ihre Kinder aus Türen heraus zu nehmen.



Effekte der Behandlung 2 Jahre der Osteoporose mit 1alpha-hydroxy Vitamin D3 auf Knochenmineraldichte und des Vorkommens des Bruchs: Eine Placebo-kontrollierte, doppelblinde zukünftige Studie

Endokrine Zeitschrift (Japan), 1996, 43/2 (211-220)

Eine zweijährige Doppelblindstudie überwachte und wertete die Effekte 1alpha- des Hydroxyl- Vitamins D3 aus (1alpha (OH-) D3) auf die Mineraldichten des lumbalen (L2-4BMD) und Ganzkörperknochens (TBBMD) und Vorkommen des Bruchs bei 113 weiblichen osteoporotic Patienten, die 0,75 microg/Tag 1alpha (OH-) empfangen D3 (n=57) oder ein Placebo (n=56) mit Kalziumergänzung in beiden Gruppen. L2-4BMD erhöhte 1,81% und 2,32% nach einen und 2 Jahren in der D3 Gruppe 1alpha (OH-), aber verringerte 1,89% (P&lt0.05) und 0,28% in der Placebogruppe. Ein bedeutender Unterschied (P&lt0.01) existierte zwischen den zwei Gruppen nach einem Jahr. TBBMD verringerte sich erheblich in die Placebogruppe um 3,34% (P&lt0.01) und 3,52% nach einen und 2 Jahren. Sechs neue Brüche traten in der Kontrollgruppe, aber nur in zwei in der D3 Gruppe 1alpha (OH-) auf (sonderbares ratio=0.343, 95% Vertrauensstrecke; 0.0648-1.815). Es gab keine ernsten nachteiligen Wirkungen der D3 Behandlung 1alpha (OH-). Es wurde geschlossen, dass zweijährige Behandlung mit 1alpha (OH-) D3 den lumbalen BMD erhöhte und die Abnahme an TBBMD hemmte. Obgleich es nicht bedeutend war, war neues Bruchvorkommen in der D3 Gruppe 1alpha (OH-) herum 1/3 von dem in der Kontrollgruppe.



1,25-Dihydroxyvitamin D3 erhöht die enzymatische Tätigkeit und den Ausdruck der Ribonuclein- Säure des Boten für aromatase Zellfarbstoff P450 synergistisch mit Dexamethason abhängig von dem Empfängerniveau des Vitamins D in kultivierten menschlichen osteoblasts

Endokrinologie (USA), 1996, 137/5 (1860-1869)

Nicht jede postmenopausal Frau mit einem niedrigen Stand des Östrogens leidet unter Osteoporose und keiner Wechselbeziehung der Knochendichte mit Serumöstrogenniveau, aber eine bedeutende Wechselbeziehung mit adrenalen Androgenen, wird häufig gemerkt. Vitamin D3 ist berichtet worden, um osteoclastic in-vitro zu sein, während die Wirksamkeit des Vitamins D3 für die Behandlung der Osteoporose klinisch relevant ist. Um die Rollen dieser Faktoren in der Entwicklung der Osteoporose zu studieren, kennzeichneten wir aromatase Tätigkeit, die Androgene in Östrogene in den menschlichen osteoblasts umwandelt, weil postmenopausale Frauen beträchtliche Niveaus von adrenalen Androgenen beibehalten. Glucocorticoids bei 10-9-10-7 M verursachte vorübergehend den Ausdruck und die enzymatische Tätigkeit von aromatase Zellfarbstoff P450 (P450 (AROM)) in den kultivierten Primärosteoblasts und im K (m) war Wert für Androstenedione (4,7 + oder -2,9 Nanometer) niedriger als der im Fettgewebe und in der Haut. Menschliche osteoblasts zeigten eine Fördererbesonderheit, die zu der unterschiedlich ist, die in anderen Geweben gefunden wurde. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25- (OH-) 2D3) allein verursachte nicht aromatase Tätigkeit, aber erhöhte und aufrechterhaltene Glukokortikoid-bedingte Genexpression P450 (AROM). Dieser synergistische Effekt wurde nicht durch andere Sexsteroide oder retinoic Säuren beobachtet. Die Verbesserung der Tätigkeit P450 (AROM) durch 1,25 (OH-) 2D3, das von 0,94 Falte unterschieden wurde (keine Verbesserung) zu Falte 2,40 (maximale Verbesserung) unter den einzelnen menschlichen überprüften osteoblasts, aber die Größe der Verbesserung wurden erheblich mit dem Niveau von Empfänger-Bote RNS des Vitamins D aufeinander bezogen (P < 0,05). Cycloheximid schaffte nicht den synergistischen Effekt von 1,25 (OH-) 2D3 ab und vorschlug, dass De gehobene Proteinsynthese nicht für den Synergismus mit 1,25- (OH-) 2D3 angefordert wird. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass Knochengewebe Östrogen von den adrenalen Androgenen durch eine einzigartige aromatase Tätigkeit abhängig von dem Niveau des ausgedrückten Empfängers des Vitamins D synthetisieren kann.



1,25-dihydroxyvitamin D3 blockiert umkehrbar die Weiterentwicklung der zurückfallenden Enzephalomyelitis, ein Modell der multipler Sklerose

Verfahren der National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten von Amerika (USA), 1996, 93/15 (7861-7864)

Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ist eine Autoimmunerkrankung, die geglaubt wird, um ein Modell für die menschliche Krankheitsmultiple sklerose (Mitgliedstaat) zu sein. Verursacht durch die immunisierung von B10.PL-Mäusen mit grundlegendem Protein des Myelin (MBP). EAE wurde vollständig durch die Verwaltung von dihydroxyvitamin 1,25 D3 verhindert (1,25 - (OH-) 2D3). 1,25- (OH-) 2D3 könnte die Weiterentwicklung von EAE auch verhindern, als verwaltet am Auftritt der ersten Unfähigkeitssymptome. Zurücknahme von 1,25- (OH-) 2D3 ergab eine Zurücknahme der Weiterentwicklung von EAE. So ist der Block durch 1,25- (OH-) 2D3 umschaltbar. Ein Mangel von Vitamin D ergab eine erhöhte Anfälligkeit zu EAE. So sind 1,25- (OH-) 2D3 oder seine Entsprechungen für Behandlung von Frau möglicherweise wichtig.



Gesamt-Transport und diesseits retinoic Säure 9 erhöhen dihydroxyvitamin D3-induced monocytic Unterscheidung 1,25 von Zellen U937.

Leuk Res (ENGLAND) im August 1996, 20 (8) p665-76

Retinoic Säure (RA) und dihydroxyvitamin 1,25 D3 (D3) sind für die Veranlassung von Unterscheidung in vielen leukämischen Zellformen weithin bekannt. Die signalisierenden Kernbahnen von RA und von D3 werden durch ihre cognate Empfänger, den retinoic sauren Empfänger (RAR) und Empfänger des Vitamins D3 (VDR), beziehungsweise vermittelt. Retinoid x-Empfänger (RXR) ist ein zusätzlicher Faktor, der ein heterodimer mit RAR und VDR bildet und ermöglicht ihrer leistungsfähigen transcriptional Aktivierung. 9-cis RA, ein Hochaffinität Ligand für RXR, groß erhöhter D3-induced CD14 Ausdruck in den Zellen U937, während RA allein Ausdruck nicht CD14 verursachte. RA 9-cis ergab auch morphologische Änderungen von Zellen U937 an den Makrophage ähnlichen Zellen, als kombiniert mit D3, während RA allein granulocyte ähnliche Zellen ergab. RA und D3 erhöhten CfMS zusammen Ausdruck, phagozytische Tätigkeit, und synergistisch fungiert, um nitroblue tetrazolium Reduzierungstätigkeit zu fördern und starke Verbreitung zu hemmen. Nordanalyse zeigte, dass Zellen U937 aufbauend RAR-Alpha, VDR und RXR-Alpha mRNAs ausdrückten. RA oder D3 allein oder in der Kombination beeinflußten nicht RAR-Alpha und VDR-Ausdruck, während diesseits RA 9 diesseits RA und 9 plus RA Gesamttransport erheblich RXR-Alphaausdruck verringerte. Interessant konnte D3 die Herunterregelung des RXR-Alphas mRNA durch diesseits RA 9 wieder herstellen. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass es Übergang der signalisierenden Kernbahnen von RA und von D3 gibt. Dieses hat möglicherweise klinische Auswirkungen in diesem RA und D3 wird in der Kombination für Unterscheidung-Veranlassungstherapie in der akuten myelogenous Leukämie und im myelodysplastischen Syndrom verwendet möglicherweise.



Ausdruck des Retinoid x-Empfängeralphas wird nach monocytic Zelldifferenzierung erhöht.

Biochemie Biophys Res Commun (VEREINIGTE STAATEN) am 18. März 1996 220 (2) p315-22

1 Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 (VD) ist ein starker Veranlasser der monocytic Unterscheidung der normalen und leukämischen Zellen. Seine Effekte werden durch seinen Kernempfänger (VDR) vermittelt. Leistungsfähige Genaktivierung erfordert das heterodimerization von VDR mit Retinoid x-Empfängern (RXR). In der vorliegenden Untersuchung unter Verwendung der spezifischen Antikörper, analysierten wir den Ausdruck des Alphaproteins RXR in den einkernigen Zellen des Bluts von den akuten myeloid Patienten (AML) (10 Fälle) und von den myelomonocytic Zellformen, die in verschiedenen Stadien der Unterscheidung festgenommen wurden. Wir beobachteten, dass der Alphaausdruck RXR während der myelomonocytic Unterscheidung sich erhöhte, da die höchsten Stände in AML-Proben und in den myelomonocytic Zellformen gefunden wurden, welche die höchsten Mengen von monocytic Vorläufern haben. Wir zeigten auch, dass neue leukämische Zellen, was auch immer ihr Stadium der Unterscheidung sowie myelomonocytic Zellformen, auf VD durch eine Zunahme RXR-Irrtumswahrscheinlichkeiten reagieren. Kombinationen der retinoic Säure Gesamttransport (RA) und des VD erhöhten in einigen Fällen diesen Effekt. Diese Antwort schlägt die Beteiligung von RXR-Alpha in der monocytic Unterscheidung nach VD-Behandlung vor.



Kombination einer starken 20 Entsprechung des Epivitamins D3 (KH 1060) mit 9 - diesseits-retinoic Säure irreversibel hemmt klonisches Wachstum, verringert Ausdruck bcl-2 und verursacht Apoptosis in den leukämischen Zellen HL-60

Krebsforschung (USA), 1996, 56/15 (3570-3576)

vertritt retinoic Säure Gesamt-Transport (RA) erste in hohem Grade effektive Unterscheidung-VeranlassungsErlassinduktion bei Patienten mit Promyelozytenleukämie. Jedoch sind Erlassse kurzlebig, weil die Behandlung komplette Unterscheidung verursachen nicht kann und den bösartigen Klon ausrotten nicht kann. Um den bösartigen Klon, in der Analogie mit aggressiver Chemotherapie schnell zu beseitigen, ist möglicherweise die Kombination der starken Unterscheidung und der apoptosis-Veranlassungsdrogen, die durch verschiedene Empfänger und Signalbahnen arbeiten nützlich. Die aktive Form des Vitamins D3 (1,25-dihydroxyvitamin D3; 1,25 (OH-) 2D3) hemmt starke Verbreitung und verursacht Unterscheidung von myeloid leukämischen Zellen. Das DiesseitsRA 9, anders als Gesamt-TransportRA, das nur retinoic saure Empfänger bindet, ist ein hoher Affinität Ligand für retinoic saure Empfänger und retinoid x-Empfänger. Das Ziel dieser Studie war, das therapeutische Potenzial der Kombination einer Entsprechung des Vitamins D3, 20 epi-22-oxa- 24a, 26a, 27a-tri-homo-1alpha, 25 (OH-) 2D3 (KH 1060) auszuwerten, das der Familie von starken 20 2D3 Entsprechungen epi-1,25 (OH-), mit DiesseitsRA 9 gehört, indem es in vitro ihre Effekte auf die starke Verbreitung, die Unterscheidung und den Apoptosis der menschlichen Leukämiezellform HL-60 festsetzt. Unsere Daten zeigen, dass KH 1060 allein ein sehr starkes Hemmnis der klonischen starker Verbreitung von HL-60 ist, aber dieser Effekt ist umschaltbar und dass DiesseitsRA 9 allein ein schwaches Hemmnis der klonischen starker Verbreitung der Zellen HL-60 ist. Demgegenüber die Kombination von KH 1060 und 9 - DiesseitsRA synergistisch und irreversibel gehemmt der klonischen starken Verbreitung von Zellen HL-60 und von verursachtem Apoptosis, wie durch morphologische Änderungen und DNA-Fragmentierung ermittelt. Diese Kombination beeinflußte auch den Ausdruck von apoptosis-bedingten Genen. Das Protein bcl-2 wurde fast unaufdeckbar, und der Ausdruck von bax Protein etwas erhöht (das bax: Verhältnis bcl-2 war Falte 14 höher als in unbehandelten Zellen). Unterscheidung von behandelten Zellen HL-60 wurde durch ihre Fähigkeit, Superoxide zu produzieren festgesetzt, wie durch Reduzierung des blauen Nitrotetrazolium, das positive Beflecken für Alphanaphthylacetatesterase, Phagozytose, Morphologie und Analyse von membrangebundenen Unterscheidungsmarkierungen mit der zwei Farbimmunofluoreszenz gemessen. Behandlung mit der Kombination von KH DIESSEITSRA 1060 und 9 war ein starker Veranlasser der Unterscheidung von HL-60, wenn die Zellen einen myelomonocytic Phänotypus entwickeln. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass die Kombination von KH DIESSEITSRA 1060 und 9 irreversibel und synergistisch gehemmtes klonisches Wachstum, verursachte Unterscheidung und Apoptosis von Zellen HL-60 begleitend mit einem sehr markierten verringerten Ausdruck von bcl-2 und erhöht dem bax: Verhältnis bcl-2. Diese Drogenkombination hat möglicherweise wichtige therapeutische Bedeutung.



Monocytic-Unterscheidung moduliert apoptotic Antwort zum cytotoxischen anti--Fas Antikörper- und Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha in menschlichen monoblast U937 Zellen

Zeitschrift der Leukozyten-Biologie (USA), 1996, 60/6 (778-783)

Interferon-Gamma (IFN-Gamma), Vitamin D3 (VD) und retinoic Säure (RA) verursachen Unterscheidung von menschlichen monoblastic Zellen der Leukämie U937 zu den Makrophage ähnlichen Zellen mit Anion-Erzeugungstätigkeit des möglichen Superoxide nach weiterer Anregung. Hier berichten wir dass unterschiedene Show der Zellen U937 folglich verschiedene Antworten zur apoptotic Induktion mit einem cytotoxischen anti--Fas Antikörper und einem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF). VD-oder Ra-behandelte Zellen U937 erwarben Widerstand gegen Fas- oder TNF-Empfänger (TNFR) - vermittelter Apoptosis, während apoptotic Zelltod in IFN-Gamma-behandelten Zellen beschleunigt wurde. Durch cytometric Analysen des Flusses wurden keine Abnahme am Ausdruck der Oberfläche des Antigens Fas oder p55 TNFR in unterschiedenen Zellen U937 beobachtet. Zelloberflächenausdruck von CD11b wurde gesehen, nur als Unterscheidung mit VD oder RA aber nicht mit IFN-Gamma verursacht wurde. Das Wachstum von VD- oder Ra-behandelter Zellen wurde verzögert, aber IFN-Gamma-behandelte Zellen waren reich. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass der Unterscheidungszustand mit dem Veranlasser sich unterscheidet und dass die zelluläre Antwort zur apoptotic Induktion zum Zustand einschließlich den Zellzyklus eng verwandt ist.



Myelomazellwachstumsfestnahme, Apoptosis und Modulation des Empfängers interleukin-6 verursacht durch EB1089, eine Ableitung des Vitamins D3, allein oder in Verbindung mit Dexamethason

Blut (USA), 1996, 88/12 (4659-4666)

Wir haben vorher gezeigt, dass bösartige Plasmazellen den spezifischen Empfänger für dihydroxyvitamin 1,25 D3 ausdrückten und dass diese Ableitung die starke Verbreitung solcher bösartigen Zellen erheblich hemmen könnte. Vor kurzem, sind neue Ableitungen des Vitamins D3 mit außerordentlich starken hemmenden Effekten auf leukämisches Zellwachstum in vitro erzeugt worden. Diese neuen Daten forderten uns (bezüglich) nachforschen die Kapazität solcher neuen Ableitungen des Vitamins D3, Myelomazellwachstum im Vergleich zu dem- von Dexamethason, ein starkes antitumoral Mittel im multiplen Myeloma zu hemmen auf. In der gegenwärtigen Studie zeigen wir, dass EB1089, eine neue Ableitung des Vitamins D3, (1) Festnahme des Wachstums G1 von menschlichen Myelomazellen verursacht, die nur teilweise durch interleukin-6 (IL-6) aufgehoben wird; (2) verursacht Apoptosis in der Synergie mit Dexamethason, IL-6, Leukämie-hemmendem Faktor und Oncostatin M, wenn ein polemischer anti- monoklonaler Antikörper gp130 nicht imstande ist, diesen Apoptosis zu verhindern; (3) downregulates beide gp80 (IE, die Alphakette des Empfängers IL-6 (IL 6Ralpha)) Ausdruck auf bösartigen Plasmazellen und der Produktion von löslichem IL 6Ralpha und schließlich (4) hemmt das schädliche upregulation des Ausdrucks gp80 verursacht durch Dexamethason bei der Begrenzung des Dexamethason-bedingten upregulation des Ausdrucks gp130. Der Ansicht seiend, dass diese in-vitroeffekte von EB1089 an den Dosen beobachtet worden sind, die in vivo erreichbar sind (ohne hypercalcemic Effekte), empfehlen unsere anwesenden Daten nachdrücklich, dass EB1089 ein wahres Interesse an der Behandlung des multiplen Myelomas haben könnte, besonders in Verbindung mit Dexamethason.



Veränderung im ligand-bindenen Gebiet des retinoic sauren Empfängeralphas in den leukämischen Zellen HL-60 beständig gegen retinoic Säure und mit erhöhter Empfindlichkeit gegen Entsprechungen des Vitamins D3

Leukämie-Forschung (Vereinigtes Königreich), 1996, 20/9 (761-769)

Obwohl retinoic Säure komplette Erlassse bei Patienten mit Promyelozytenleukämie verursachen kann, ist die Dauer der Antwort kurz und weitere Therapie mit diesem Mittel ist weniger effektiv und schlägt die Entwicklung der Medikamentenresistenz vor. Eine mögliche Möglichkeit, dieses Problem zu überwinden ist, retinoic Säure im Verbindung mit einem anderen Mittel, das Unterscheidung verursachen kann, wie Vitamin D3 oder seine Entsprechungen zu benutzen. Um den Mechanismus der Medikamentenresistenz zur retinoic Säure zu verstehen, haben wir einen Klon von menschlichen myeloid leukämischen Zellen HL-60 lokalisiert der gegen retinoic Säure Gesamttransport durch ununterbrochene Exposition an diese Substanz beständig ist. Wir haben, dass die beständige Zellform auch beständig gegen diesseits-retinoic Säure 9 und für die antileukemic Aktion der Entsprechung des Vitamins D3 empfindlicher war, 1,25 dihydroxy-16-ene-23-yne-26,27-F6-cholecalciferol beobachtet. Darüber hinaus zeigte diese Kombination synergistische antileukemic Aktion gegen die wilde Art HL-60 leuke mic-Zellen. DNA-Sequenz-Analyse deckte eine Veränderung in der verbindlichen Region des Ligand des retinoic sauren Empfängeralphas in den HL-60/RA Zellen auf, in denen ein Glycin durch eine Asparaginsäure ersetzt wurde. Unter Verwendung der Gelverlangsamungsproben beobachteten wir eine große Reduzierung in der Bildung von RXR-RAR heterodimers in der HL-60/RA Zellform verglichen mit der elterlichen Zellform. Diese Veränderung im retinoic sauren Empfängeralpha der HL-60/RA Zellen ist möglicherweise für Medikamentenresistenz zu ATRA und zu diesseits-retinoic Säure 9 und erhöhte Empfindlichkeit zu den Entsprechungen des Vitamins D3 verantwortlich.



1,25-dihydroxyvitamin D3 bereitet akute promyelocytic Zellen für TPA-bedingte monocytic Unterscheidung durch PKC und Tyrosinphosphorylierungskaskaden vor.

Exp-Zelle Res. 1996 am 10. Januar. 222(1). P 61-9

Zellen NB4 sind das einzige in-vitromodell der Unterscheidung in der Promyelozytenleukämie (APL). Obgleich diese Zellen auf gesamt-Transport-retinoic Säure auf Form Neutrophils reagieren, hat unsere Gruppe vor kurzem gezeigt, dass diese Zellen zur monocytic am Endeunterscheidung in Erwiderung auf kombinierte Behandlung mit 1,25 dihydroxyvitamin D3 (1,25 D3) und 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) fähig sind. Wir zeigen hier, dass die Mittel nicht, brauchen anwesend zu sein gleichzeitig, aber werden der Reihe nach hinzugefügt möglicherweise. TPA-Behandlung vor 1,25 D3 führte zu den Auftritt von anhaftenden Zellen; jedoch als 1,25 vorausgegangene TPA Behandlungszellen D3 Behandlung alle Unterscheidungsmarkierungen ausdrückten, die von der Terminalunterscheidung reflektierend sind. Dieser Schiess-Zündsatz Effekt von 1,25 D3 war Dosis und zeitabhängiges. Die Erhöhung des Abstands zwischen 1,25 D3 und TPA-Behandlung verursachte eine Abnahme an diesem Schiess-Zündsatz Potenzial, das von der begrenzten Verpflichtung hinweisend ist, welche die Kapazität von 1,25 D3 verursacht. Um den Mechanismus der Aktion von 1,25 D3 und von TPA zu kennzeichnen, wurden chemische Hemmnisse von Phosphorylierung benutzt. Behandlung Staurosporine und des bisindolymaleimide GF 109203X vor und während Behandlung 1,25 D3 oder TPA-Behandlung verursachte Verminderung der Unterscheidungsantwort. Die Experimente, die Tyrosinkinase- und -phosphatasehemmnisse verwenden, stützten die Hypothese, dass Signalisieren 1,25 D3 durch Serin-/Threonin- und Tyrosinphosphorylierungskaskaden vermittelt wurde. Ergebnisse von dieser Studie liefern Beweis, um die Hypothese zu stützen, dass Signalisieren 1,25 D3 über nongenomic Mechanismen auftritt, die, wenn sie mit den Signalisiereneffekten von TPA kombiniert werden, die Terminalunterscheidung von APL-Zellen zulassen. Dieses Modell sollte benutzt werden, um neue Unterscheidungstherapien für APL und andere Leukämien zu entwickeln.



[Synthese von retinoids mit einer geänderten polaren Gruppe und ihrer Antitumortätigkeit. Berichten Sie über I]

Bioorg Khim. Dez. 1995 21(12). P 941-9

ISeveral-retinoids mit geänderter polarer Gruppe wurden synthetisiert. Biologische Siebung unter Verwendung der promyelocyte HL-60 Leukämiezellen zeigte, dass das freie Karboxyl- in den retinoid Molekülen nicht die einzige Gruppe ist, die für das Aufweisen der unterscheidenen Tätigkeit verantwortlich ist.



Induktion der Unterscheidung in Mause-erythroleukemia Zellen durch 1 Alpha, 25-dihydroxy Vitamin D3.

Krebs Lett. 1995 am 14. April. 90(2). P 225-30

Die Freund Mause-erythroleukemia (MEL) Zellen können angeregt werden, um in Erwiderung auf eine Vielzahl der Chemikalie zu unterscheiden Mittel verursachend. In der vorliegenden Untersuchung wurde der Effekt von 1 Alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 auf Unterscheidung von MEL-Zellen nachgeforscht. Verursachte Unterscheidung des Vitamins D3 von MEL-Zellen in der Kultur, wie durch erhöhten Hämoglobingehalt, einen Aufstieg in der Anzahl von Benzidin-positiven Zellen und Zunahme der Azetylcholinesterasetätigkeit bestimmt. Die optimale Konzentration des Vitamins, das erfordert wurde, um Unterscheidung von MEL-Zellen zu verursachen, wurde gefunden, um 750 Nanometer zu sein. Das Muster der Induktion der Unterscheidung war dem ähnlich, das mit DMSO beobachtet wurde und die Induktion der Unterscheidung durch Vitamin D3 wurde durch Dexamethason gehemmt.



Synergistische Unterscheidung von Zellen U937 durch retinoic Säure Gesamttransport und 1 Alpha, 25 dihydroxyvitamin D3 ist mit dem Ausdruck des retinoid x-Empfängeralphas verbunden.

Biochemie Biophys Res Commun. 1994 am 30. August. 203(1). P 272-80

Unter den Kernhormonempfängern spielen die retinoid x-Empfänger (RXRs) eine zentrale Rolle durch ihre Fähigkeit, mit anderen Mitgliedern dieser Familie der Übertragungsfaktoren, einschließlich retinoic Empfänger der Säure (RA) und des Vitamins D (VD3) heterodimerize. Wir haben vorher diese retinoic Säure Gesamttransport gefunden und 1 Alpha, 25 dihydroxyvitamin D3 arbeiten zusammen, um monocytic Unterscheidung von menschlichen leukämischen Zellen U937 zu verursachen. Hier wurde der Ausdruck Alphaproteins RXR in den myelomonocytic Zellen durch immunodetection unter Verwendung der polyclonal Antikörper studiert. RXR-Alpha wurde nach Aussetzung von Zellen zu VD3 ermittelt und höhere Niveaus wurden in den Zellen gefunden, die mit Kombinationen von RA und von VD3 unter Bedingungen behandelt wurden, in denen beide Vertreter für die Veranlassung von monocytic Eigenschaften synergierten.



1,25 (OH-) 2-16ene-vitamin D3 ist ein starkes antileukemic Mittel mit niedrigem Potenzial, hypercalcemia zu verursachen.

Leuk Res (Jun 1994) 18(6): 453-63

Mittel, die Krebszellen verursachen, um zu unterscheiden, sind klinisch für einige Arten Feindseligkeiten effektiv. 1,25 - dihydroxyvitamin D3 [1,25 (OH-) 2D3 (C)] verursacht leukämische Zellen, einschließlich HL-60, zu unterscheiden und/oder nicht mehr sich stark zu vermehren, aber es verursacht hypercalcemia. Entwicklung von Entsprechungen des Vitamins D, die in ihren Fähigkeiten, leukämische Zellen zu beeinflussen stärker sind, ohne größeres hypercalcemia zu verursachen, ist möglicherweise therapeutisch nützlich. Eine neue Entsprechung [1,25 (OH-) 2-16ene-D3 (MAJESTÄT)] hat eine Doppelbindung zwischen C-16 und C-17; es scheint, ein extrem effektives antileukemic Mittel mit den selben oder weniger Effekten auf Serum calciums zu sein. Wir definieren die Kraft dieses Mittels und vergleichen sie mit sieben, über vorher berichtete, starke Entsprechungen von 1,25 (OH-) 2D3. MAJESTÄT hemmte klonisches Wachstum von Zellen HL-60 durch 50% bei 1,5 x 10 (- 11) M. Dieses war zu 1,25 (OH-) 2-16ene- 23yne-D3 ungefähr äquipotent (V), ungefähr 100faches stärkeres als viele der anderen Entsprechungen und 1000 falten stärkeres als 1,25 (OH-) 2D3. Die Rangfolge der leukämischen hemmenden Tätigkeit war: 1,25 (OH-) 2-16ene-D3 (MAJESTÄT) > oder = 1,25 (OH-) 2 - 16ene-23yne-D3 (V) > 1,25 (OH-) 2-23ene-D3 (EX) = 1,24 (OH-) 2 - = 22 oxa- 22ene-24-cyclopropyl-D3 (BT) 1,25 (OH-) 2D3 (EU) = 1,25 (OH-) 2-24- homo-D3 (ER) > 1,25 (OH-) 2D3 (C) > 1,25 (OH-) 2-24- dihomo-D3. Die Rangfolge ihrer Effekte auf Induktion der Unterscheidung der Zellen HL-60, wie durch Superoxideproduktion und unspezifische Esterasetätigkeit gemessen, war ihren antiproliferative Tätigkeiten ähnlich. Demgegenüber regte jede Entsprechung etwas starke Verbreitung des normalen menschlichen myeloid klonischen Wachstums an. Serumkalziumniveaus waren- die selben oder etwas kleiner, wenn entweder 1,25 (OH-) 2-16ene-D3 (MAJESTÄT) oder den Mäusen für 5 Wochen 1,25 (OH-) 2D3 (0,0625, 0,125 oder 0,25 Mikrogramm) wurde intraperitoneal gegeben. Grenze MAJESTÄT zu 1,25 (OH-) Empfängern 2D3 über Falte 1,5 eifriger als 1,25 (OH-) 2D3. Tatsächlich scheint dieses Vitamin D3, die eifrigste Mappe zu 1,25 (OH-) Empfängern 2D3 zu sein, die bis jetzt identifiziert worden ist. Demgegenüber hatte MAJESTÄT eine niedrigere Affinität größer als mit 50 Falten für die D-bindenen Proteine verglichen mit 1,25 (OH-) 2D3 und so erhöhte die Verfügbarkeit des Mittels für Zielgewebe. Weitere Unterscheidungsexperimente zeigten, dass MAJESTÄT stärker als 1,25 (OH-) 2D3 in Anwesenheit des Serums war, aber waren in den Serum-freien Bedingungen äquipotent. Zusammen genommen, schlagen unsere Experimente vor, dass 1,25 (OH-) 2-16ene-D3 (MAJESTÄT), ist stärker als 1,25 (OH-) 2D3 möglicherweise (C) wegen seiner höheren Affinität zu den 1,25 (OH-) Empfängern 2D3 und seiner niedrigen Affinität zum D-bindenen Protein vorhanden im Serum. MAJESTÄT ist ein ideales Mittel für klinische Studien einschließlich Patienten mit preleukemia und anderem Neoplasia, sowie enthäuten mehrere Störungen, wie Psoriasis.



Hemmung des Brustkrebs-Zellwachstums durch kombinierte Behandlung mit Vitamin D3 Entsprechungen und Tamoxifen.

Krebs Res (VEREINIGTE STAATEN) am 1. November 1994 54 (21) p5711-7

Das Steroidhormon dihydroxyvitamin 1,25 D3 [1,25- (OH-) 2D3] hat Potenzial, als Antitumormittel verwendet zu werden, aber seine klinische Anwendung wird eingeschränkt durch die starke calcemic Tätigkeit. Deshalb werden neue Entsprechungen des Vitamins D3 mit erhöhter hemmender und verringerter calcemic Tätigkeit des Wachstums entwickelt. In der vorliegenden Untersuchung haben wir die antiproliferative Effekte von vier neuen Entsprechungen des Vitamins D3 (CB966, EB1089, KH1060 und oxa-calcitriol 22) auf Brustkrebszellen, entweder allein oder im Verbindung mit dem antiestrogen Tamoxifen überprüft. Die Östrogen-abhängigen ZR-75-1 und die Östrogen-entgegenkommenden Zellformen MCF-7 wurden als Modell verwendet. Es wurde gezeigt, dass, mit EB1089 und KH1060, der gleiche hemmende Effekt des Wachstums wie 1,25- (OH-) 2D3 bei bis zu 100fachen niedrigeren Konzentrationen erreicht werden könnte, während CD966 und oxa-calcitriol 22 mit 1,25- (OH-) 2D3 fast äquipotent waren. Die Wachstumshemmung durch die Mittel des Vitamins D3 konnte durch kombinierte Behandlung mit Tamoxifen vergrößert werden. Bei den maximalen effektiven Konzentrationen der Mittel des Vitamins D3, war der Effekt der kombinierten Behandlung süchtig machend (Zellen MCF-7) oder kleiner als Zusatz (Zellen ZR-75-1). Tamoxifen erhöhte die Empfindlichkeit der Zellen auf die Mittel 2 des Vitamins D3 - auf Falte 4000, die durch eine Verschiebung zu den niedrigeren mittleren effektiven Konzentrationswerten ausgedrückt wurde. Dadurch werden die Mittel möglicherweise des Vitamins D3 sogar an den niedrigeren Dosierungen in der Kombinationstherapie mit Tamoxifen benutzt. Ein Hauptschwierigkeit der Tamoxifentherapie ist die Entwicklung des Tamoxifenwiderstands. Wir haben beobachtet, dass tamoxifen-beständige Klone von Zellen ZR-75-1 ihre Antwort zu den Mitteln des Vitamins D3 behalten. Regelung des Wachstum-bedingten Oncogene c-myc (mRNA-Niveau) und der Östrogenempfänger (das Protein waagerecht ausgerichtet) wurden studiert, aber geschienen, nicht mit der antiproliferative Aktion der Mittel des Vitamins D3 zusammenzuhängen. Zusammen unser Datenpunkt zu einem möglichen Nutzen der Kombinationstherapie mit 1,25- (OH-) 2D3- oder Vitamind3 Entsprechungen und des Tamoxifen für die Behandlung des Brustkrebses.



Der anti-wuchernde Effekt von Entsprechungen des Vitamins D3 wird vermittelt nicht durch Hemmung der Bahn AP-1, aber hängt möglicherweise mit Fördererselektivität zusammen.

Oncogene (ENGLAND) am 2. November 1995

Das Hormon dihydroxyvitamin 1,25 D3 (VD) ist, Zelldifferenzierung zu verursachen in der Lage und Zellproliferation zu hemmen, die sie mit einem interessanten therapeutischen Potenzial in Krebs versieht. Jedoch hatten Nebenwirkungen von VD auf Homeostasis (z.B. hypercalcemia) den Bedarf an der Entwicklung von VD-Entsprechungen mit niedrigem calcemic Effekt gemacht. Auf der menschlichen Brustkrebszelllinie MCF-7 erhielten wir mit dem VD analoges EB1089 einen ungefähr 100fachen höheren anti-wuchernden Effekt als mit VD. Wir fanden, dass dieser Unterschied bezüglich der biologischen Aktivität weder mit erhöhter Funktionsaffinität zum VD-Empfänger noch zur Unterdrückung der Tätigkeit AP-1 zusammenhängt. Der physiologisch vorstehendste Komplex des VD-Empfängers ist ein heterodimer mit dem retinoid x-Empfänger, der VD-Warteelemente bildete zwei verbindliche Motive des hexameric Kernes bindet, die entweder als direkte Wiederholungen vereinbart werden, die durch 3 Nukleotide (DR3s) gesperrt werden oder als umgekehrte Palindrome, die durch 9 Nukleotide (IP9s) gesperrt werden. Wir beobachteten, dass EB1089 transcriptional Aktivierung von IP9-type Elementen bei offenbar niedrigeren Konzentrationen als von DR3-type Elementen anregt. Es ist möglich, dass IP9-type Warteelemente eine wichtige Rolle herein spielen oder zur Steuerung der Zellproliferation beitragen, damit Fördererselektivität den hohen anti-wuchernden Effekt von EB1089 erklären kann.



1,25 (OH-) 2 Vitamin D3 und retinoic Säure bekämpfen endothelin-angeregte Hypertrophie von Herzmuskelzellen der neugeborenen Ratte.

J Clin investieren (VEREINIGTE STAATEN) am 1. April 1996 97 (7) p1577-88

1,25 (OH-) 2 Vitamin D3 (VD3) und retinoic saure (RA) Funktion als Ligands für Kernempfänger, die Übertragung regulieren. Obwohl das Herz-Kreislauf-System nicht gedacht wird, um ein klassisches Ziel für diese Ligands darzustellen, ist es klar, dass Herzmuskelzellen und Gefäßzellen des glatten Muskels auf diese Mittel mit Änderungen in den Wachstumseigenschaften und -Genexpression reagieren. In dieser Studie zeigen wir, dass jeder dieser Ligands viele der phänotypischen Korrelate der endothelin-bedingten Hypertrophie in einem kultivierten neugeborene Ratte Herz-ventriculocyte Modell unterdrückt. Jedes dieser Mittel, die verringert wurden, endothelin-regte ANP-Absonderung auf eine mengenabhängige Mode und die zwei in der Kombination an, die effektiver gewesen wurde, als entweder Mittel allein verwendete (VD3: 49%; RA: 52%; VD3 + RA: 80% Hemmung). RA, bei den Konzentrationen, die bekannt sind, um den retinoid x-Empfänger zu aktivieren, und in geringerem Ausmaß VD3 bewirkten eine Reduzierung im das Atrium betreffenden natriuretic Peptid, im natriuretic Peptid des Gehirns und in Alpha-skelettartigen Actin mRNA-Niveaus. Ähnliche Hemmung (VD3: 30%; RA: 33%; VD3 + RA: 59% Hemmung) wurde demonstriert, als die Zellen, die mit den Reporterkonstrukten beherbergten die relevanten Fördererreihenfolgen transfected sind, mit VD3 und/oder RA für 48 H. behandelt wurden. Diese Effekte wurden nicht von den Änderungen in endothelin-bedingtem c-fos, in Cjun oder in c-myc Genexpression begleitet und schlugen irgendein vor, dass der hemmende Ort, der für die Reduzierung in den mRNA-Niveaus verantwortlich ist, distal zur Aktivierung der unmittelbaren frühen Genantwort liegt, oder dass die zwei nicht mechanistisch verbunden werden. verringerten VD3 und RA auch Vereinigung des Leucins [3H] (VD3: 30%; RA: 33%; VD3 + RA: 45% Hemmung) in endothelin-angeregten ventriculocytes und noch einmal in der Kombination der zwei war effektiver als jedes Mittel, das isoliert benutzt wurde. Schließlich schaffte 1,25 (OH-) 2 Vitamin D3 die Zunahme des Zellengröße ab, der nach Endothelinbehandlung gesehen wurde. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass das liganded Vitamin D und die retinoid Empfänger sind fähig zum Modulieren das hypertrophische Prozessin-vitro, von Wert sind und dass die Vertreter, die durch fungieren diese, oder ähnliche Signalisierenbahnen möglicherweise, wenn sie die molekularen Mechanismen prüfen, die Hypertrophie zugrunde liegen.



Hemmender Effekt von 220 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 auf die starke Verbreitung von Bauchspeicheldrüsenkrebszellformen.

Darmleiden; 110(5):1605-13 1996

HINTERGRUND U. ZIELE: Effektive Chemotherapie für Bauchspeicheldrüsenkrebs wird dringend benötigt. Das Ziel dieser Studie war, die anti-wuchernde Tätigkeit einer neuen Entsprechung des Vitamins D3, 22 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 (22-oxa-calcitriol), auf Bauchspeicheldrüsenkrebszelllinien mit der- von dihydroxyvitamin 1,25 D3 (calcitriol) mit Analyse von Empfängerstatus des Vitamins D zu vergleichen. METHODEN: Antiproliferative Effekte beider Mittel wurden unter Verwendung der 3 (4,5-dimethylthiazol-2-yl) - Methode des Bromids 2,5-diphenyltetrazolium verglichen und indem man die Tumorgröße von Xenograft geimpft in athymic Mäuse maß. Empfängerinhalt des Vitamins D durch Scatchard-Analyse und mutational Analyse Empfänger ergänzender DNA wurde durchgeführt. ERGEBNISSE: In vitro hemmten oxa-calcitriol 22 und calcitriol deutlich die starke Verbreitung (3 von 9 Zellformen) und verursachten eine Zyklusfestnahme der Phase G1 Zelldurch Auftritt von zahlreichen Hauben. In vivo hemmte oxa-calcitriol 22 das Wachstum von Xenografts BxPC-3 erheblich als calcitriol, ohne hypercalcemia mit einzuschließen. HS 766T, keine Antwort zu jedem Mittel zeigend, hatte den zweiten höchsten Empfängerinhalt ohne Abweichungen in seiner Primärstruktur, die durch Empfänger ergänzende DNA abgeleitet wurde. SCHLUSSFOLGERUNGEN: 22-oxa-calcitriol stellt möglicherweise ein nützlicheres Werkzeug für die Chemotherapie des Bauchspeicheldrüsenkrebses als calcitriol zur Verfügung. Auch die Anfälligkeit der Zellformen zu beiden Mitteln ist nicht wohles entschlossenes, indem sie entweder den Inhalt oder die Veränderung des Empfängers des Vitamins D auswertet.



Antiproliferative Antworten zu zwei menschlichen Doppelpunktkrebszelllinien zum Vitamin D3 werden anders als durch diesseits-retinoic Säure 9 geändert.

Krebs Res; 56(3):623-32 1996

1 Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 [1,25 (OH-) 2D3] übt antiproliferative Aktionen im Darmkrebs, aber ihre zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind nicht bestimmt worden aus. 1,25 (OH-) 2D3 reguliert Zielgenübertragung über einen spezifischen Kernempfänger des vitamins D (VDR), der Hormonaktion vorzugsweise als heterodimer mit 9 diesseits-retinoic sauren Empfängern (RXRs) vermittelt. Wir forschten die Aktionen von 1,25 (OH-) 2D3 und diesseits-retinoic Säure 9 (RA) in zwei menschlichen Doppelpunktkrebszelllinien, HT-29 und Caco-2 nach. Beide ausgedrückten mRNAs, die VDR-, RXR-Alpha und RXR-Gamma und VDR verschlüsseln, wurden posttranscriptionally in den Zellen Caco-2 reguliert. Es gab eine antiproliferative Antwort beider Zellformen zu 1,25 (OH-) 2D3. DiesseitsRA 9 übte aus, antiproliferative Effekte auf Zellen Caco-2 aber blockierte 1,25 (OH-) Aktionen 2D3 in den Zellen HT-29. Die 1,25 (OH-) 2D3-responsive Gen 25 hydroxyvitamin D3 24 Hydroxylase wurde in beiden Zellformen b 1,25 (OH-) 2D3 aber in den nur Zellen HT-29 durch DiesseitsRA 9 verursacht. 1,25 (OH-) 2D3 und DIESSEITSRA 9 cotreatment erhöhte 24 Hydroxylaseausdruck nur in den Zellen HT-29. Das 24 Hydroxylaseenzym bekannt, um Katabolismus von 1,25 (OH-) 2D3 und Verminderung seiner Aktionen zu ergeben. Erhöht 24 Hydroxylasetätigkeit in den Zellen HT-29, aber nicht in den Zellen Caco-2, in Erwiderung auf DiesseitsRA 9 kann einige der komplexen Zelle-spezifischen Antworten erklären, die in diesen Studien demonstriert werden.



Vitamin D: ein Modulator der Zellproliferation und der Unterscheidung

J-Steroid-Biochemie Mol Biol; 37(6):873-6 1990

1,25-Dihydroxyvitamin D3, [1,25 (OH-) 2D3], das biologisch aktivste Stoffwechselprodukt des Vitamins D3, wird in die Regelung des Kalziumhomeostasis- und -knochenmetabolismus miteinbezogen. Vor kurzem sind Empfänger für 1,25 (OH-) 2D3 auch in den Zellen und in Geweben nicht direkt bezogen auf Kalziumhomeostasis gezeigt worden. Die experimentellen Daten in vitro und, die in vivo mit leukämischem und Krebszelllinien, erhalten wurden, zeigten die Effekte von 1,25 (OH-) 2D3 auf Zelldifferenzierung und starke Verbreitung. Jedoch müssen hohe Dosen des Sterins benutzt werden, um diese Effekte zu beobachten. Zusätzliche Studien sind erforderlich, herzustellen, ob 1,25 (OH-) 2D3 oder passende Entsprechungen ein therapeutisches Potenzial in den bösartigen Krankheiten ohne unannehmbare Giftigkeit wie die Entwicklung von hypercalcemia haben.



Entsprechungen des Vitamins D3 hemmen Wachstum und verursachen Unterscheidung in menschlichen neuroblastoma LA-N-5 Zellen

Klinische und experimentelle Metastase (Vereinigtes Königreich), 1996, 14/3 (239-245)

Das physiologisch aktive Stoffwechselprodukt Vitamin von dihydroxycholecalciferol D3, 1,25 (D3), von Spielen eine wichtige Rolle in der Embryonalentwicklung und von Zelldifferenzierung. Vorher haben wir gezeigt, dass D3 erheblich Unterscheidung verursacht und Wachstum von menschlichen neuroblastoma LA-N-5 Zellen bei Konzentrationen von 24 Nanometer und höher hemmt. In dieser Studie verglichen wir zwei Entsprechungen D3, 20 epi-22oxa-25a, 26a, 27a-tri-homo-1,25-D 3 (KH 1060) und 1,25 dihydroxy-22,24-diene, trihomo 24,26,27 (EB 1089), mit D3 in Bezug auf ihre Effekte auf Unterscheidungs- und Wachstumshemmung. Wir berichten über eine Hemmung des Wachstums durch 45-55% in den Zellen, die mit 0,24 Nanometer EB 1089 und 0,24 Nanometer KH 1060 behandelt werden, ähnlich dem, das in den Zellen gesehen wird, die mit 24 Nanometer D3 behandelt werden. Bei diesen Konzentrationen regen EB 1089 und KH 1060 die Unterscheidung von neuroblastoma LA-N-5 Zellen wie gezeigt durch erhöhtes neurite Ergebnis, verringerten N-mycausdruck und verringerten Invasiveness in vitro an. Eine Zunahme der Acetylcholinesterasetätigkeit, ein Funktionsmaß Unterscheidung, wurde auch aufgewiesen. Vorhergehende Berichte haben gezeigt, dass Behandlung erforderlich dosiert, um 24 Nanometer-Serumkonzentrationen von D3 bei Patienten zu erzielen würde ergeben hypercalcemia. EB 1089 und KH 1060 können die gleichen in-vitroeffekte auf menschliche neuroblastoma LA-N-5 Zellen bei 1/100 der Konzentration verursachen, die von D3 erfordert wird. Diese Daten schlagen eine mögliche klinische Wirksamkeit von EB 1089 und von KH 1060 als biologische Wartemodifizierer vor.