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Acetaminophen und NSAID-Giftigkeit

Mechanismen von Acetaminophen u. VON NSAID-Giftigkeit

Trotz der Ähnlichkeiten in der Tätigkeit, ergeben sich die mögliche Giftigkeit von Acetaminophen und NSAIDs aus verschiedenen Mechanismen.

Acetaminophen ist zur Leber und zu den Nieren hauptsächlich durch seine Fähigkeit, die angeborenen Entgiftungssysteme der Leber zu überwältigen giftig (sehen Sie metabolisches Entgiftungsprotokoll der Verlängerung der Lebensdauer für einen Bericht dieses Systems) (Bessems 2001; Moyer 2011).

Die Leber benutzt mehrfache Enzymsysteme, um Acetaminophen umzuwandeln; an den niedrigen Dosen sind diese Systeme in der Lage, überschüssigen Acetaminophen vom Körper zu entfernen. Jedoch wenn die Acetaminophendosierung erhöht wird, werden möglicherweise einige dieser Enzymsysteme überwältigt.

Die Mehrheit von Acetaminophen wird zuerst in das giftige Stoffwechselproduktc$n-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) durch Phase I Enzyme CYP (Zellfarbstoff P450) umgewandelt; und dann konjugiert mit Glutathion unter Verwendung der Enzymglutathion-cc$stransferase der Phase II (GST). Während Acetaminophenentgiftung auf diese Weise fortfährt, wird Glutathion, ein überall vorhandenes zelluläres Antioxydant, schließlich (Moyer 2011) verbraucht, und NAPQI kann nicht mehr genug entgiftet werden (James 2003). Steigende Niveaus von NAPQI in der Leber verursachen weit verbreiteten Schaden, einschließlich Lipidperoxidation, Inaktivierung von zellulären Proteinen und Unterbrechung von DNA-Metabolismus (Bessems 2001). Außerdem führt der Verlust des zellulären Glutathions zu erhöhten oxydierenden Schaden, die Unfähigkeit von Mitochondrien, zelluläre Energie (Atp) zu produzieren und etwaigen Zelltod (Hinson 2010). Das Ergebnis des übermäßigen Acetaminophen ist Lebergiftigkeit, die, wenn sie unbehandelt verlassen wird, zu Leberversagen (Buckley 2007) führen kann. Ähnlich führt Giftigkeit möglicherweise kann in den Nieren beobachtet werden und zu akutes Nierenversagen (Bessems 2001; Ozkaya 2010).

NSAID-Giftigkeit. Im Gegensatz zu der Lebergiftigkeit von Acetaminophen-, NSAIDs-Ausstellungsverschiedenen graden der gastro-intestinaler, kardiovaskulärer und Nierengiftigkeit.

NSAID-Selektivität COX-1 und COX-2

Es sollte gemerkt werden, dass sogar nicht selectives NSAIDs verschiedene Grade an Selektivität in Richtung zu den Enzymen COX-1 und COX-2 (Fitzgerald 2001) haben. Zum Beispiel hemmt möglicherweise diclofenac, während es für ein nicht selectives NSAID gehalten wird, COX-2 deutlich mehr als COX-1; Naproxen hemmt COX-1 bereitwillig als COX-2 (Fitzgerald 2001). Diese Unterschiede erklären möglicherweise teilweise, warum verschiedenes NSAIDs verschiedene kardiovaskuläre und gastro-intestinale Risikoprofile tragen.

NSAIDs - Hemmung COX-1 und gastro-intestinale Giftigkeit. Cyclooxygenases und die Prostaglandine, die sie haben sich bilden auch, Rollen über Entzündung hinaus. Im Magen-Darm-Kanal arbeiten COX-1-derived Prostaglandine, um Produktion der starken Schleim-/Bikarbonatsschicht zu erhöhen, die gastrische Oberflächen beschichtet und sie gegen Magensäure (Vonkeman 2010) abdämpft. Hemmung der Tätigkeit COX-1 durch nicht selectives NSAIDs (wie aspirin oder Ibuprofen) ergibt Verminderung der schützenden Schleimschicht (Vonkeman 2010). Beschädigen Sie zum Futter der Magen- und Dünndarmergebnisse in den Symptomen, die vom verhältnismäßig geringen Sodbrennen, von der Übelkeit und von den Bauchschmerzen (15-40% von NSAID-Benutzern beeinflussend) bis zu der lebensbedrohenden Geschwürbildung, der Perforierung und der Blutung reichen (1-2% von chronischen NSAID-Benutzern) (Vonkeman 2010) beeinflussend.

NSAIDs - Hemmung COX-2 und kardiovaskuläre Giftigkeit. Während Hemmung von COX-1 ernste gastro-intestinale Konsequenzen haben kann, trägt selektive Hemmung von COX-2 kardiovaskuläre Risiken. Blutplättchen drücken eine Blutgerinnung aus und Schiff-engen Mittel genannten Thromboxane A2 oder TXA2 ein, die durch COX-1 synthetisiert wird. Blutgefäße produzieren ein gerinnungshemmendes Mittel, das Prostaglandin I2 oder PGI2 genannt wird. Während der Blutgefäßverletzung werden die relativen Verhältnisse von TXA2 und PGI2 durch COX-Enzyme gesteuert, um die gegenüberliegenden Aktionen des Gerinnens und der Durchblutung zu balancieren. Verringern spezifische Hemmnisse COX-2 (z.B., coxibs) vorzugsweise die Mengen PGI2 und spitzen die Balance in Richtung zur Thrombose (Vonkeman 2010). Das erhöhte Risiko der Thrombose und des Herzinfarkts, die in einigen Studien von Hemmnissen COX-2 beobachtet werden, resultiert möglicherweise aus diesem Mechanismus (Conaghan 2012). Zunahmen der Blutgefäßzusammenziehung durch Hemmung COX-2 können zu den Bluthochdruck und das Nierenversagen auch führen, die in einigen Studien von nicht selectivem und von COX-2 selektives NSAIDs (Conaghan 2012) gesehen werden. Hemmnisse COX-2 hindern möglicherweise auch den Abbau des überschüssigen Cholesterins von den Blutgefäßwänden, ein Prozess, der als Rückcholesterintransport (Reiss 2009) bekannt ist. Außerdem können Hemmnisse COX-2 metabolische Unausgeglichenheiten verursachen, die herein über Produktion von zwei giftigen cytokines resultieren, von Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNF-α) und von Beta Interleukin 1 (IL-1β) (Takahashi 1998; Jeng 1995).

NSAIDs - Nieren-Giftigkeit. Eine unterschätzte Nebenwirkung von NSAID-Gebrauch ist Nierengiftigkeit. Langfristiger Gebrauch NSAIDs kann zu gehinderte knäuelförmige Filtration, Nierenröhrennekrose und schließlich chronisches Nierenversagen durch störende Prostaglandinsynthese führen, die Nierendurchblutung (Wehr 2002) hindern kann. Dieses ist, weil Prostaglandine, die durch COX-Hemmung blockiert werden, für richtige Blutgefäßfunktion innerhalb der Nieren (Ejaz 2004) wichtig sind.

In einer Studie, die mehr als 10.000 ältere Einzelpersonen mit einbezieht, war Zeitdauer, Therapie der Hochdosis NSAID mit einem erheblich erhöhten Risiko der Weiterentwicklung der chronischen Nierenerkrankung verbunden (Gooch 2007). Sogar in NSAID-Benutzern mit gesunden Nieren, werden subklinische Unregelmäßigkeiten in der Nierenfunktion manchmal beobachtet (Ejaz 2004). Andere Konsequenzen von Nierengiftigkeit bezogen auf NSAID-Gebrauch umfassen Bluthochdruck, Salz- und Wasserzurückhalten und Elektrolytunausgeglichenheiten (Ejaz 2004).

NSAIDs - mitochondrische Funktionsstörung und oxidativer Stress. Eine unterschätzte Nebenwirkung von NSAIDs ist ihr Beitrag zur mitochondrischen Funktionsstörung, dadurch sie verursacht sie die Bildung von in hohem Grade reagierenden freien Radikalen. Freie Radikale verursachen Gewebeschaden und tragen möglicherweise zur Giftigkeit bei, die mit NSAIDs verbunden ist (Sandoval-Acuña 2012; Patel 2012).

Mitochondrien erzeugen Energie für Zellen in Form von Adenosintriphosphat (Atp). Eine Nebenerscheinung dieses metabolisch intensiven Prozesses ist Schaffung von freien Radikalen. Wenn Mitochondrien normalerweise arbeiten, erzeugen sie minimale oxydierende Produkte und die Antioxidansverteidigungssysteme des Körpers halten sie in der Kontrolle. Jedoch wenn Giftstoffe, in diesem Fall NSAIDs und/oder ihre Stoffwechselprodukte, behindern Sie die Leistungsfähigkeit dieses Prozesses, die Menge von den erzeugten Produkten des freien Radikals kann sich beträchtlich erhöhen (van Leeuwen 2012; Watanabe 2011). Dieser Mechanismus ist mit NSAID-bedingter gastro-intestinaler (Watanabe 2011) und Lebergiftigkeit verbunden gewesen (Doi 2010; O'Connor 2003). NSAIDs sind auch gezeigt worden, um oxidativen Stress über einen Mitochondrien-unabhängigen Mechanismus zu verursachen im Gefäßgewebe (Li 2008).

Tägliche niedrige Dosis (75-100mg) Aspirin: Rettungsschwimmen-Nutzen mit handlichem Risiko

Verlängerung der Lebensdauer fing ursprünglich an, niedrige Dosis aspirin für die Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen in den früher 80er-Jahren zu empfehlen. Dieses basierte nach Beweis für Reduzierung im Risiko von bestimmten kardiovaskulären Ereignissen wie Herzinfarkt und ischämischem Schlaganfall.

Heute ist die Rolle täglicher niedriger Dosisaspirin-Therapie, wenn sie das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen verringert, weithin bekannt (Bartolucci 2011).

Jedoch gibt es einen anderen auftauchenden Nutzen dieser drogen- Krebsprävention der niedrigen Kosten.

In einer Marksteinstudie, die Anfang 2011 in The Lancet veröffentlicht wurde, fanden Universität von Oxfords-Forscher, dass tägliche Niedrigdosisaspirin-Therapie das Gesamtrisiko des Krebstodes um 20% und Darmkrebstodesrisiko um fast 40% verringert und besonders effektives in Bevölkerungen 55 und älteres prüft (Rothwell 2010). Nachher bekräftigte zusätzlicher Beweis diese Ergebnisse (Mühlen 2012).

Aspirin, wie anderes NSAIDs, hemmt COX-2, das eine Möglichkeit ist, die, es Krebs bekämpft. Jedoch hat aspirin einige andere krebsbekämpfende Mechanismen. Es hemmt Signalisieren durch die Kernbahn des faktorkappas B (N-Düngung-KB), die in Entzündung und in Karzinogenese (Dolcet 2005) miteinbezogen wird. Andere krebsbekämpfende Mechanismen von aspirin umfassen Hemmung COX-1, Hemmung der Plättchenanhäufung und Induktion von Apoptosis (Thun 2002; Steifes 2007; Schr-ör 2011).

Viele wichtigen Entscheidungen in der Medizin basieren nach reiflicher Überlegung des potenziellen Risikos gegen möglichen Nutzen der Anwendung oder nicht unter Verwendung einer Droge oder einer Therapie. Aspirin ist mit Magengeschwür und, kleiner allgemein, Schlaganfall verbunden. Aus diesen Gründen sollten Einzelpersonen die Risiken und den Nutzen der Niedrigdosis aspirin mit ihren Gesundheitswesenpraktikern vor der Einführung einer aspirin-Regierung (Lanas 2011 besprechen; Í GarciaRodrguez 2001; Derry 2000; De Berardis 2012). Darüber hinaus werden die unter Verwendung der täglichen Niedrigdosis aspirin angeregt, die Vorschläge in diesem Protokoll für das Schützen gegen den gastro-intestinalen Schaden zu betrachten, der auf Hemmung COX-1 bezogen wird.