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Krebs Impfstoffe und Immunotherapy

Krebs-Impfstoffe

Im Gegensatz zu Chemotherapie und Strahlentherapie sind Krebsimpfstoffe nicht mit irgendwelchen ernsten Nebenwirkungen verbunden. Krebsimpfstoffe und das Immunsystem haben die Fähigkeit, Antigen-spezifische Antitumorantworten (Sprent J et al. anzubringen und zu verstärken 2001, 2002). Diese Tätigkeiten können nicht durch Chemotherapie oder Strahlentherapie produziert werden. Sobald das Immunsystem t-Zellen erzeugt, die für ein bestimmtes Antigen spezifisch sind, eine Gruppe „Speicherzellen“ die sich erinnern, dass dieses Antigen im Körper bleibt und im Falle einer zweiten Drohung von diesem Antigen, eine Immunreaktion viel schneller als die erste angebracht wird (Sprent J et al. 2001, 2002).

Die klinischen Studien der Phase I, welche die Sicherheit von Krebsimpfstoffen festsetzen, haben sie gezeigt, zum ohne Giftigkeit außerhalb der Berichte von milden Grippe ähnlichen Symptomen, der Irritation am Schutzimpfungsstandort verbunden zu sein und der Ermüdung (Carr A et al. 2003; Soiffer R et al. 2003; Woodson EM et al. 2004).

Vorbeugende Krebsimpfstoffe werden als Mittel des Verhinderns von Krebsen entwickelt, die durch chronische Viren-, bakterielle und parasitäre Infektion verursacht werden, die mit bis 20 Prozent aller Krebsfälle, einschließlich die Gebärmutter- und Leberkrebse sind (Bhopale GM et al. 2004; Herrera LA et al. 2005).

Therapeutische Krebsimpfstoffe. Die meisten Krebsimpfstoffe sind, dadurch therapeutisch, dass sie vorhandenen Krebs behandeln sollen eher als, ihn zu verhindern (Dalgleish AG 2004; Hellstrom KE et al. 2003). Der Krebspatient würde zuerst operiert werden, um die meisten des Tumors zu entfernen. Schutzimpfung würde dann aufgenommen, um eine spezifische Immunreaktion zu erzeugen, die zur Klärung jedes Restkrebses fähig ist und so verhindern würde Rückfall (Hellstrom KE et al. 2003; Hodge JW 1996; Reinartz S et al. 2004) und den Zeitraum des Erlassses oder des Überlebens bei dem Patienten verlängernd.

Die Art, in der therapeutische Krebsimpfstoffe in der Klinik benutzt werden, wird in Tabelle 3. zusammengefasst.

Stadium 1

Krebsdiagnose

Stadium 2

Chirurgie, zum des zugänglichen Tumors zu entfernen

Stadium 3

Schutzimpfung

Stadium 4

Patientenüberwachung

Tabelle 3: Der Gebrauch der therapeutischen Krebsimpfstoffe in der Klinik

Wie Krebs-Impfstoffe arbeiten

Das Immunsystem ist zu den spezifischen und unspezifischen Antworten gegen Tumorzellen fähig. Jedoch müssen erfolgreiche Krebsimpfstoffe das Immunsystem anregen, auf eine Tumor-spezifische Mode in großem Maße zu fungieren.

Ein erfolgreicher Krebsimpfstoff würde Tumor Antigene Immunzellen darstellen und Zellen t-CD4 (alias Helfer t-Zellen) und CD8 aktivieren (alias cytotoxische oder Mörder t-Zellen). Zellen t-CD8 werden aktiviert und töten direkt die Tumorzellen (Janeway CA, jr. et al. 1994), während Zellen t-CD4 indirekt durch Baumzellen und Makrophagen (Grohmann U et al. 1998) aktiviert werden um Boten (cytokines) zu produzieren diese T-zellige Tätigkeit des Auftriebs CD8 (Mörder) (Seder RA et al. 1994).

B-Zellen sind Immunzellen, die Antikörper zu den menschlichen Tumoren produzieren (Disis ML et al. 1994; Sorokine I et al. 1991). Krebs Immunotherapy, der eine gute Antikörperantwort erzeugt, produziert ein besseres klinisches Ergebnis für den Patienten (Hoover HC, jr. et al. 1993; Mittelman A et al. 1994).

Das Immunsystem hat auch eine Strecke der unspezifischen Werkzeuge, die in eine Tat durch Krebsimpfstoffe, einschließlich natürliche Killerzellen und Makrophagen (Klein E et al. 1993 angeregt werden können; Mantovani A et al. 1992).

Arten von Krebs-Impfstoffen

Therapeutische Krebsimpfstoffe werden in zwei Hauptkategorien klassifiziert:

  • Ganze Zellimpfstoffe: Selbst- (autologous), Spender (allogenic) oder Baumzelle
  • Synthetische Proteinantigene (lösliche Impfstoffe).

Ganzer Zellimpfstoff gebrauch inaktivierte ganze Tumorzellen als der Impfstoff, der dem Krebspatienten gegeben wurde. Diese inaktivierten Tumorzellen haben eine Strecke der anormalen Tumorproteine, auf die die Immunzellen des Patienten reagieren, indem sie eine Antitumorimmunreaktion erzeugen und alle mögliche Krebszellen weiter bestehend nach Chirurgie in Angriff nehmen. Unter Verwendung des ganzen Tumors beseitigt die Zelle als Impfstoff das Problem des Müssens die verschiedenen Schlüsselantigene identifizieren, denen die meisten unbekannt bleiben.

Selbst gegen Spender (Autologous gegen Allogenic) Impfstoffe. Die Tumorzellen, die in den ganzen Zellimpfstoffen benutzt werden, können von des abgeleitet werden Selbst Patienten (Selbst- oder autologous) Tumor (Lahn M et al. 1997) nachdem er während der Chirurgie entfernt worden ist. Wechselweise können diese Tumorzellen von einer Tumorprobe erhalten werden, die von einer anderen Einzelperson entfernt wird (Spender- oder allogenic) mit der gleichen Krebsart (Chan AD et al. 1998).

Baumzellimpfstoffe. Baumzellen sind Finger ähnliche Zellen, die Proteine von den Tumorzellen (Antigene) aufheben oder eindringende Organismen (Bakterien, Viren und Parasiten), und Prozess und stellen sie jungen Lymphozyten dar (Avigan D 1999; Hajek R et al. 2000), das dann eingeleitete Immunreaktionen (Bodey B et al. 2004; Vieweg J et al. 2005).

Dendritische Krebsimpfstoffe auf Zellenbasis, vorbereitet aus den Blutproben entnommen vom Krebspatienten (Hajek R et al. 2000; Tjoa BA et al. 2000), sind verwendet worden, um Prostatakrebs (Murphy G et al. 1996), Darmkrebs (Chen W et al. 2000), nicht-kleinen Zelllungenkrebs (Hirschowitz EA et al. 2004), Brustkrebs (Allan CP et al. 2004) und B-Zellkrebse (Adema GJ et al. 2005 zu behandeln; Ragde H et al. 2004; Reichardt VL et al. 2004). Baumzellen pulsierten mit Tumorzellen (lysate) sind teilweise leistungsfähig, wenn sie effektive Antimelanomimmunität bei Patienten des Stadiums IV auslösten (Escobar A et al. 2005). Baumzellkrebsimpfstoffe sind- sicher und in den Menschen gut verträglich.

Synthetische Proteinantigene sind massenproduzierte synthetische Versionen von den anormalen Proteinen, die durch Tumoren angezeigt werden und können die Immunreaktionen erzeugen, die zum Zerstören von Zellen im Körper fähig sind, die diese Antigene anzeigen (Schulz M et al. 1991). Den Patienten mit Immunsystemverstärkern (Hilfen) oder anderen Boten diese Art der Schutzimpfung wird gegeben, um Immunsystemtätigkeit (Schulz M et al. 1991) weiter zu erhöhen. Baumzellen, die die Funktion von Immunzellen koordinieren, sind als Fahrzeug häufig benutzt, diese synthetischen Proteine an das Immunsystem (Liu KJ et al. 2004) zu liefern.

Klinische Studien unter Verwendung der verschiedenen Arten von Krebs-Impfstoffen

Melanom. Melanom ist möglicherweise Krebs, der der zentrale Fokus der Krebsimpfstoffforschung gewesen ist.

Synthetische Proteine. Proteine, die identifiziert worden sind, während Tumor Antigene für Melanomen Tyrosinase, MART-1 miteinschließen (alias Melan A), gp100 (Jager E et al. 1996) und Produkte der MAGE-Genfamilie (Gaugler B et al. 1994; Van Der BP et al. 1991). Diese Proteine sind nicht zu den Melanomzellen einzigartig, aber sind normale Körperproteine, die durch Melanomzellen und deshalb genannte Melanom-verbundene Antigene überproduziert werden (Jager E et al. 1996).

Die Impfstoffe, die von MART-1, von der Tyrosinase und von den synthetischen Proteinen gp100 gebildet wurden, wurden erfolgreich benutzt, um Melanompatienten zu impfen und objektive Tumorregression bei allen Patienten verursachten (Jager E et al. 1996). Andere Melanomkrebsimpfstoffe haben synthetische MAGE-Proteine benutzt und sind gemerkt worden, um komplette Tumorregression bei einigen Patienten (Marchand M et al. 1999 zu verursachen; Weber JS et al. 1999).

Ganglioside (GM2, GM3, GD2 und GD3). Ganglioside sind Zelloberflächenmoleküle, die unnormal durch alle Tumoren angezeigt oder überproduziert werden. Sie werden mit einer erhöhten Fähigkeit von Tumoren zur Verbreitung verbunden, oder metastasize (Bitton RJ et al. 2002; Fredman P et al. 2003)und zu den schlechten klinischen Ergebnissen (Hakomori S 2001). Deshalb stellen sie Ziele für Impfstoff-erzeugte Immunreaktionen dar. Tatsächlich zeigte Schutzimpfung mit den gereinigten Gangliosiden, vorbereitet aus Labor-gewachsenen Melanomzellen, dass sie zur Erzeugung einer Immunreaktion bei Melanompatienten fähig waren (Tai T et al. 1985).

Eine andere klinische Studie hat gezeigt, dass Schutzimpfung von Melanompatienten (nachdem die Chirurgie, zum der Haut, des Lymphknotens und anderer Metastasen zu entfernen) mit einer Zubereitung, die GM3, GD3, GM2 und GD2 enthält, starke Immunreaktionen erzeugte, die mit erhöhtem gesundem Überleben waren (Portoukalian J et al. 1991). Der erfolgreiche Gebrauch der Gangliosidkrebsimpfstoffe wird durch verbessertes Überleben von Melanompatienten des Stadiums III gestützt, die mit einer folgenden Chirurgie des Impfstoffs GM2 behandelt wurden, um die meisten des Tumors (Livingston PO et al. 1994) zu entfernen.

Hitze-Schock-Proteine (HSPs). Hitzeschockproteine sind die reichlichen Zellproteine, die als die molekularen Begleiter bekannt sind, weil sie den Zusammenbau und das etwaige Laden von Proteinen führen, vorbereitet innerhalb der Zelle, in die externen Strukturen, auf denen sie zu den Immunzellen angezeigt werden, die den Körper schützen (Przepiorka D et al. 1998; Ren W et al. 2004). Erhitzen Sie Schockproteine von den Tumorzellen deshalb enthalten die perfekte Probe von Tumor Antigenen für diese bestimmte Tumorart und haben geprüft effektives als Grundlage für Krebsimpfstoffe, besonders für Melanomen und Nierenzellkrebsgeschwür (Hoos A et al. 2003; Huang XF et al. 2003; Oki Y et al. 2004).

Ein Versuch der Phase III wurde mit 300 Patienten mit Melanomen des Stadiums IV unter Verwendung des Hitzeschockproteins (gp96) - die Peptidkomplexe durchgeführt, die von den eigenen Tumoren der Patienten abgeleitet wurden (einmal wöchentlich gegeben für die ersten vier Wochen und jede andere Woche danach). Die Patienten mit Haut und Lymphknotenkrankheit überlebten einen geschätzten Medianwert von 626 Tagen, die mit 383 Tagen in der Kontrollgruppe (Srivastava PK 2006) verglichen wurden.

Non-Hodgkin-Lymphom. Andere Impfstoffansätze (zum Beispiel, anti--idiotype) haben klinischen Nutzen in der Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms gezeigt (Bendandi M 2004; Caspar CB et al. 1997; Rodriguez CM et al. 2004) und werden für Behandlung des multiplen Myelomas festgesetzt (Titzer S et al. 2000).

Pankreatisch, Lunge, Colorectal, Brust und Eierstockkrebse. Carcinoembryonic Antigen (CEA). CEA ist ein Glucoproteid (ein Protein befestigt zu den Zuckergruppen) das normalerweise durch Zellen nur während der fötalen Entwicklung produziert wird. Jedoch wird es grob durch fast 50 Prozent aller menschlichen Krebse überproduziert (Huang EH et al. 2002; Marshall J 2003; Ullenhag GJ et al. 2004), einschließlich Doppelpunkt, rektal, Brust, Eierstock, Lunge, pankreatisch und Magen-Darm-Kanal Krebse (Marshall J 2003; Morse MA et al. 1999). Tatsächlich kann CEA in den Blutproben von den Krebspatienten ermittelt werden und wird deshalb verwendet, um Krebstherapie und Weiterentwicklung (Marshall J 2003) zu überwachen.

CEA, der in Baumzellen geladen wurde und als Krebsimpfstoff verwendet war, erzeugte (CD4 und CD8) Antitumorantworten, die mit Krankheitsstabilisierung waren (Berinstein NL 2002; Liu KJ et al. 2004; Ueda Y et al. 2004). CEA, der an das Immunsystem des Krebspatienten geliefert wurde (durch ein poxvirus) bewerkstelligte Krankheitsstabilisierung bis 37 Prozent behandelter Patienten (Berinstein NL 2002). Ein CEA-ansässiger Impfstoff (ALVAC-CEA) entwickelt unter Verwendung des Kuhpockenvirus ist auch gezeigt worden, um zur Erzeugung von spezifischen Antitumorimmunreaktionen (Marshall J 2003) sicher in den Menschen und fähig zu sein.

Brust und Eierstockkrebs. Sialyl-Tn (STn). Sialyl-Tn ist ein Kohlenhydrat, das nach einigen Arten Krebszellen, einschließlich die Brust überproduziert wird, Eierstock, colorectal, gastrisch, und Bauchspeicheldrüsenkrebszellen (Holmberg LA et al. 2004). Infolgedessen ist dieses Tumor-verbundene Antigen ein guter Kandidat für einen therapeutischen Impfstoff für diese Krebse.

Ein sialyl-Tn-ansässiger Krebsimpfstoff, der Theratope®, entwickelt von einer kanadischen Firma (Biomira Inc.) genannt wird, ist in der Behandlung von Patienten der Brust und Eierstockkrebses effektiv (Holmberg LA et al. 2000, 2001). In einer klinischen Einstellung war dieser Impfstoff sicher und war mit verringertem Risiko des Rückfalls (längerer Erlasszeitraum) oder des Todes verbunden (Holmberg LA et al. 2000, 2001).

Vergrößerung von Immunotherapy-Antworten

Verstärker für das Immunsystem. Die Tumorzellen, die als Impfstoff benutzt werden, werden häufig manipuliert, um Boten wie interleukin-2 und Granulocytemakrophage-Kolonienstimulierungsfaktor (GM-CSF) zu produzieren und abzusondern, die direkt Immunzellen aktivieren (Dranoff G et al. 1997; Osanto S et al. 2000; Sallusto F et al. 1994). In der klinischen Einstellung werden Impfstoffe häufig mit Immunsystemverstärkern (Hilfen), wie Bazillus Calmette-Guerin (BCG) und DETOX verabreicht, um das Immunsystem entgegenkommender herzustellen den dargestellten Antigenen (Harris JE et al. 2000; Knutson Kiloliter 2002; Sondak VK et al. 2003).

Krebs-Impfstoffe in den klinischen Studien (Phase III)

Eine Vielzahl von Bewerberkrebsimpfstoffen war in früh viel versprechend (Phase I und II) klinische Studien (Murphy G et al. 1996; Weber JS et al. 1999). Jedoch ausfallen, diesen Erfolg zu den größeren Studien der Phase III zu übersetzen, die die Auswirkung der Impfstoff-bedingten Immunreaktion auf den Zeitraum des Erlassses überprüfen (oder der Krankheitsstabilisierung) genoss durch den Patienten und auf Gesamtüberleben. Das ehemalige gekennzeichnet auch als gesundes Überleben oder progressionsfreies Überleben (Kaufman-HL 2005). Infolgedessen wenn man eine ausgeglichene Einschätzung von den Krebsimpfstoffen als Behandlungsmöglichkeit macht, es ist wichtig, sich auf Impfstoffe zu konzentrieren, die Studien der Phase III erreicht haben. Mit Ausnahme von Lungenkrebs sind therapeutische Krebsimpfstoffe bis zu klinischen Studien der Phase III für alle bedeutenden Krebsarten weitergekommen.

Nierenzellkrebsgeschwür. Ein Krebsimpfstoff für Nierenzellkrebsgeschwür ist vor kurzem in einer Phase III einstellend unter Verwendung der autologous (selbst-gespendeten) Krebszellen und der lysates geprüft worden (vorbereitet durch die Aufgliederung von Krebszellen) (Doehn C et al. 2003; Jocham D et al. 2004). Diese Studie bezog 558 Nierenzellkrebsgeschwürpatienten mit ein, die (sechs Einspritzungen in der Haut einmal im Monat) mit dem autologous Tumorzellimpfstoff nach Chirurgie geimpft wurden (Jocham D et al. 2004). Nach 70 Monaten weiterer Verfolgung, war das progressionsfreie Überleben von geimpften Patienten 67,8 Prozent, das mit 59,3 Prozent bei nicht-geimpften Patienten verglichen wurde (Jocham D et al. 2004). Diese Ergebnisse stützen den Gebrauch dieses Nierenzellkrebsgeschwürimpfstoffs nach Chirurgie (Abbau einer Niere) in den Nierenzellkrebsgeschwürfällen, die als 2,5 cm nicht größer sind (Jocham D et al. 2004).

Melanom. Einige Arten Krebsimpfstoffe für Melanomen sind bis zu klinischer Einschätzung der Phase III, einschließlich Gangliosid und ganze Zell(allogenic und autologous) e-ansässig Impfstoffe weitergekommen (Hsueh EC et al. 1998; Knutson Kiloliter 2002; Sondak VK et al. 2003).

Ein ganzer Zellmelanomimpfstoff (CancerVax/Canvaxin) ist in einer klinischen Studie der Phase III geprüft worden, indem man die Ergebnisse von 935 geimpften Patienten (nach Chirurgie) und von 667 nicht-geimpften Patienten verglich (Hsueh EC et al. 1998; Morton DL et al. 2002). Das Fünfjahresgesamtüberleben von geimpften Patienten war 49 Prozent, das mit 37 Prozent in der nicht-geimpften Gruppe von Patienten verglichen wurde (Morton DL et al. 2002).

Melacine, ein Melanomkrebsimpfstoff, der aus allogenic vorbereitet wird (Spender) Tumorzellen, ist auch bis zu klinischer Bewertung der Phase III weitergekommen (Sondak VK et al. 2003; Sosman JA et al. 2003). Den Patienten mit einem immunologischen Verstärker dieser Impfstoff wird gegeben und ist confer geimpften Patienten mit Überlebensnutzen gezeigt worden (Sondak VK et al. 2003).

Ein Gangliosid-ansässiger Impfstoff, entwickelt für Melanombehandlung und mit einer Hilfe verabreicht, wurde zuerst gezeigt, um Antikörper zu verursachen, die Melanomzellen (Knutson Kiloliter 2002) klären konnten. Jedoch lieferte Bewertung dieses Impfstoffs in den Studien der Phase III ein wenig enttäuschende Ergebnisse, da eine Standardbehandlung der Hochdosisinterferontherapie bessere Ergebnisse in Bezug auf Rückfall-freies Überleben und ein Gesamtüberleben erzeugte (Kirkwood JM et al. 2001).

Darmkrebs. Krebsimpfstoffe für Darmkrebs, die bis zu klinischen Studien der Phase III weitergekommen sind, haben sich auf den Gebrauch von CEA-Proteinen und ganze Zellautologous (Selbst) Tumorzellen konzentriert (Hanna MG, jr. et al. 2001; Harris JE et al. 2000; von MM 2005). Ein autologous Tumorzellimpfstoff, der im Verbindung mit BCG als Hilfe benutzt wird (immuner Verstärker) ist in einer Studie 412 Stadiums II und III Darmkrebspatienten geprüft worden, die operiert geworden waren, um die meisten des Tumors (Harris JE et al. 2000) zu entfernen. Schutzimpfungen wurden gegeben, vier Wochen nachdem Chirurgie und Patienten, die diese Behandlung bekamen, Nutzen im gesunden Überleben und im Gesamtüberleben zeigten (Harris JE et al. 2000).

Brustkrebs. Das Impf-Theratope® (hergestellt durch Biomira Inc.), basiert auf dem Tumor-verbundenen Antigen sialyl-Tn, wird z.Z. in eine große Studie der Phase III von 1000 metastatischen Brustkrebspatienten ausgewertet (Holmberg LA et al. 2004; Ibrahim NK et al. 2003). Ergebnisse von dieser Studie haben, schon veröffentlicht zu werden.

Anmerkung: Biomira Inc., ein pharmazeutisches Unternehmen, behandelt nicht Patienten. Jedoch stellt Biomira Impfstoffe zu den Ärzten an den verschiedenen Krebskliniken in Nordamerika und Europa zur Verfügung, in dem regierungs-anerkannte klinische Studien laufen. Die Impfstoffe werden nur zu den Ärzten zur Verfügung gestellt, die z.Z. in Impferforschung miteinbezogen werden und die umfangreiche Erfahrung mit diesen Mitteln haben. Zu mit Biomiras medizinische Informations-Assistenten sprechen, Anruf 1-877-234-0444, außen. 500.

Prostatakrebs. Provenge®, ein dendritischer Impfstoff auf Zellenbasis für Prostatakrebs, wird in klinische Studien der Phase III vom US-Unternehmen Dendreon ausgewertet (Rini-BI 2002). Dieser Impfstoff bezieht, synthetische Prostatakrebszellproteine (recombinant Proteinantigene) in die Baumzellen des Patienten zu laden (gewachsen im Labor) mit ein und sie als Impfstoff zu verabreichen. Klinische Studien haben gezeigt, dass dieser Impfstoff Tätigkeit bei Patienten mit Hormon-unabhängigem Prostatakrebs hat (Schellhammer PF et al. 2005). Neuere Medienberichte (NewsRX.com) haben angezeigt, dass dieses Impfstoff verbesserte Überleben in den Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs in Phase III studiert; jedoch sind diese Ergebnisse nicht noch in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht worden.

Blut-(hämatologische) Krebse. Das Nationale Krebsinstitut beaufsichtigt z.Z. eine großes klinische Studie der Phase III unter Verwendung eines idiotype-ansässigen Impfstoffs, der den Patienten mit follikularem Lymphom gegeben wird, nachdem sie Chemotherapie (Kwak LW 2003) durchgemacht haben.