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Amyotrophe Lateralsklerose (Amyotrophe Lateralsklerose)

Mögliche Ursachen von ALS

Superoxide-Dismutase

Weil Gen-Mutationen SOD1 Familien-ALS verursachen können, haben viele Forscher dieses Protein studiert, um zu bestimmen, wie es eine Rolle im Tod von Motoneuronen spielt. SOD1 ist ein Gen, das für Superoxidedismutase (RASEN) kodiert, ein Enzym, das Bekehrter Superoxideradikalen in weniger schädliche Moleküle hilft. Superoxidemoleküle sind eine Form des freien Radikals oder reagierende Sauerstoffspezies, eine Klasse Moleküle, die die DNA, die Proteine und die Membranen von den Zellen beschädigen können, die sie veranlassen zu sterben (Rothstein 2009). Wenn RASEN jedes schlecht arbeiten ist oder in den unzulänglichen Quantitäten anwesend ist, kann der zügellose oxidative Stress, der durch unverminderte Superoxidemoleküle gefahren wird, Gewebe beschädigen und zur Krankheit beitragen.

Ungefähr 20% von Familienfällen und 2% aller ALS-Fälle werden mit den Gen-Mutationen SOD1 verbunden (2002 gesungen; Andersen 2006; Chiò 2008). Dieses schlägt vor, dass die Ansammlung von Superoxidemolekülen und von anderen freien Radikalen zu ALS beitragen könnte. Zusätzlich zu zunehmenden Superoxideniveaus können Veränderungen SOD1 Neuronen auf andere Arten beschädigen. Zum Beispiel produziert Mutant SOD1 anormale RASEN-Moleküle, die theoretisiert werden, um als der Samen für große Gruppen von misfolded Proteinen zu dienen, die zu den Neuronen giftig sind (Karch 2009; Lindberg 2002).

Oxidativer Stress

Studien haben erhöhte Niveaus des oxidativen Stresses innerhalb des Zentralnervensystems sowie peripher in ALS gefunden (Miana-Mena 2011; Hensley 2006; Ilieva 2007; Kanekura 2009). Dieses schlägt vor, dass Motoneurontod in ALS mit erhöhten Niveaus von reagierenden Sauerstoffspezies zusammenhängt. Diese Bedingungen tragen zur neuronalen Todes- und Muskelverschwendung bei, die in ALS allgemein ist. Oxidativer Stress kann entlastet werden, indem man die Konzentration von Antioxydantien wie Beta-Carotin (Dawson 2000), Vitaminen C (Mandl 2009) und E (Colombo 2010) sowie dem Mineralselen (Sanmartin 2011) erhöht. Viele anderen Ergänzungen, wie Coenzym Q10, haben auch Antioxidanseigenschaften.

Glutamat-Giftigkeit

Glutamat ist ein wichtiger Neurotransmitter. Unter Normalbedingungen werden seine Konzentrationen fest reguliert. Jedoch scheint es, dass die stabilisierte Glutamatkonzentration möglicherweise des Systems bei Patienten mit ALS (Rothstein 1995b), mit dem Ergebnis einer Ansammlung des Glutamats im Raum (Synapse) zwischen Zellen (Cameron 2002) gestört wird. Dieses überschüssige Glutamat regt möglicherweise Nervenzellen über ihrer Kapazität hinaus mit dem Ergebnis des Nervenzelltodes auf. Patienten mit ALS haben erhöhte Niveaus des Glutamats in ihrer Zerebrospinalflüssigkeit, stützen diese Hypothese (Rothstein 1990, Shaw 1995). Mutantglutamat-Transportproteine sind auch mit den sporadischen Formen von ALS verbunden, weiter, die Idee stützend, dass erhöhte Niveaus der Glutamat-vermittelten Erregung Motoneurone bei ALS-Patienten (Lin 1998 töten können; Rothstein 1995; Dunlop 2003). Etwas von dem stärksten Beweis, der die entscheidende Rolle stützt, dass Glutamatspiele in der Pathologie von ALS die Wirksamkeit der Medikation Riluzol ist, die die Effekte des Glutamats auf das Nervensystem hemmt. Es moduliert die Freisetzung von Glutamat, dadurch es verbessert es Überleben für ALS-Patienten. Sein Effekt ist jedoch bescheiden und vorschlägt, dass überschüssiges Glutamat nicht die einzige Ursache der Krankheit ist.

Mitochondrische Funktionsstörung

Die Mitochondrien stellen Energie für alle Zellen, einschließlich Neuronen zur Verfügung. Leider produzieren Mitochondrien auch reagierende Sauerstoffspezies als Nebenerscheinung der Energiegewinnung. Mitochondrische Funktionsstörung kann die Produktion von übermäßigen Mengen Superoxide ergeben und umfangreichen Zellschaden und Tod verursachen. Ansammlung von Superoxide wird durch RASEN und andere Enzyme (Marke 2011) verhindert.

Es gibt einige Weisen, in denen die Mitochondrien in den Motoneuronen möglicherweise in ALS (Shi 2010) gehindert werden. In den Tiermodellen von ALS, tritt Funktionsstörung von Mitochondrien in den Motoneuronen vor allen anderen wahrnehmbaren pathologischen Änderungen auf und vorschlägt, dass dieses ein frühes Ereignis in der Weiterentwicklung der Krankheit (Kong 1998) ist. Mutantformen des RASENS scheinen, zu mitochondrische Funktionsstörung (Liu 2004) zu führen. Studien von menschlichen und Tierneuronen haben umfangreiche mitochondrische Funktionsstörung verbunden mit ALS gefunden (Cassarino 1999; Beal 2005; Martin 2011; Cozzolino 2011; Kawamata 2011; Faes 2011). Darüber hinaus scheinen einige Patienten mit ALS, mitochondrische Funktion in ihren Myonen (Crugnola 2010) gehindert zu haben.

Tiermodelle von ALS zeigen anormalen Transport von Mitochondrien in ihren Motoneuronen, welches zur Weiterentwicklung der Krankheit (De Vos 2007) weiter beitragen könnte. Zusätzlich weil richtige mitochondrische Funktion so wesentlich ist, andere dennoch nicht identifizierte Prozesse könnte geändert werden, wenn mitochondrische Gesundheit gehindert wird (Fosslien 2001). Nach diesen Grundsätzen schlägt eine auftauchende Theorie, die excitotoxicity und mitochondrische Funktionsstörung verbindet vor, dass eine Ansammlung möglicherweise des Laktats, eine metabolische Nebenerscheinung, die (besonders zu den Nervenzellen) bei hohen Konzentrationen giftig ist, eine Rolle in ALS-Weiterentwicklung (Vadakkadath Meethal 2012) spielt. Diese Theorie (alias. die Laktat Dyscrasia theorie) schlägt vor, dass mitochondrische Funktionsstörung teils zu einer Ansammlung des Laktats in der Kreuzung von Motoneuronen und von Muskelzellen beiträgt (die neuromuskuläre Synapse (NMJ)) zu den Tod der Nerven- und Muskelzellen führen, die restlichen Muskelzellen dadurch erfordernd, hart-als-normales zu bearbeiten, zum der Kraft zu erzeugen notwendig für Motorsteuerung. Jedoch da Laktat eine metabolische Nebenerscheinung und größere metabolische eine Nachfragezunahmelaktatproduktion ist, produzieren die restlichen Muskelzellen sogar Laktat als übliches wegen ihrer erhöhten Arbeitsbelastung, beschleunigen die Ansammlung des Laktats und verbittern neuronale Zerstörung und Muskelatrophie. Diese Theorie schlägt auch vor, dass Funktionsstörung eines bis jetzt unentdeckten Laktatshuttles innerhalb des NMJ möglicherweise eine pathologische Eigenschaft von ALS ist, die vorschlagend bekämpft möglicherweise stützende mitochondrische Funktion Laktatmetabolismus optimieren und die Giftigkeit, die durch Ansammlung des überschüssigen Laktats verursacht wird. Wenn diese Theorie korrekt ist, dann wäre möglicherweise die Kombination von Drogen, die Laktatansammlung wie nizofenone (Matsumoto 1994) mit Nährstoffen hemmen, die mitochondrische Funktion stützen (wie Coenzym Q10 und pyrroloquinoline Quinon (PQQ) eine effektive Therapie für ALS.

Schwermetalle und Klimamittel. Die Rolle von Schwermetallen in ALS ist in hohem Grade umstritten. Da Gruppen von ALS-Patienten in bestimmten geographischen Bereichen gefunden worden sind, haben Forscher nach einem zugrunde liegenden Klimathema wie Schwermetallvergiftung gesucht. Zum Beispiel haben Forscher gefunden, dass erhöhte Niveaus der Führung mit einem höheren Risiko von ALS (Reißzahn 2010) verbunden sind. Ein anderer Giftstoff, der identifiziert worden ist, da ein möglicher Vermittler für ALS Quecksilber ist, obwohl die Verbindung zwischen Quecksilber und ALS riskieren, ist nicht als klar (Callaghan 2011, Mano 1990). Diese Giftstoffe können zu subtile zelluläre Änderungen wie Störung die Methylierung von DNA (Rooney 2011) führen. Andere Studien jedoch haben eine Verbindung zwischen ALS und irgendwelchen der allgemeinen Schwermetalle (Gresham 1986) zeigen nicht gekonnt.

Beta--n-methylaminO-L-Alanin (BMAA), ein Neurotoxin, das durch bestimmte Bakterien gemacht wird, spielt möglicherweise eine wichtige Rolle in der Entwicklung von ALS. BMAA wird im häufigen Vorkommen von ALS in Guam impliziert möglicherweise, in dem diese Bakterien allgemein in den Samen der Cycas circinalis Anlage ( Banack 2010) gefunden werden.

Belastung durch Schädlingsbekämpfungsmittel erhöht möglicherweise auch das Risiko des Entwickelns von ALS (Johnson 2009). Belastung durch Schädlingsbekämpfungsmittel im Gras auf dem Spielfeld ist eine Theorie, die weiter gesetzt wird, um das ungewöhnlich häufige Vorkommen von ALS in den italienischen Fußballspielern (Chio 2009) zu erklären.

Während es triftigen Grund gibt, zu denken, dass neurotoxic Mittel möglicherweise wie diese irgendwie mit degenerativen Gehirn- und Nervenzuständen verbunden werden, wie ALS, Forscher nicht imstande gewesen sind, dem fordernden wissenschaftlichen Standard zu entsprechen, der benötigt wird, um ein verursachendes Verhältnis (Caban-Holt 2005, Johnson 2009) aufzubauen.